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AME ELCC解读05| ALK和克唑替尼:蜜月期后,新的探索

Published at: 2015年第1卷第S1期

庄园
关键词:

ALK和克唑替尼:蜜月期后,新的探索-耐药机制和新的治疗策略

【编者按】今年的中欧肺癌大会(CELCC)于11月29日在维也纳开幕。荣幸的是,AME出版社旗下Translational Lung Cancer Research 《肺癌转化研究》 (简称为TLCR)杂志被邀请免费参展,还携手第十四届中欧肺癌大会(the 14th Central European Lung Cancer Conference, 即CELCC)于今年10月出版了一期CELCC会议专刊Vol 3, No 5 (October 2014)。而此前TLCR杂志组织了肺癌专刊,由比利时Paul Van Schil教授担任客座编辑,与大家一起关注非小细胞肺癌的手术治疗、靶向治疗、预后指标,寡转移性非小细胞肺癌的治疗,肺癌的生物标志物,胸部肿瘤的术后并发症等的理论知识和临床经验。本文是解读最后一篇,为AME沙龙委员庄园医生对其中ALK and crizotinib: after the honeymoon…what else? Resistance mechanisms and new therapies to overcome it一文的编译解读,分享欧洲各国专家对ALK和克唑替尼蜜月期后新的探索。

背景

EML4-ALK融合基因的发现及ALK抑制剂的诞生显著提高了ALK基因重排患者的生存期。

本综述探讨的是EML4-ALK基因的生物学特性以及克唑替尼在NSCLC临床治疗中的进展,着重探讨获得性耐药的机制及耐药后的治疗策略。

ALK基因重排与非小细胞肺癌

EML4-ALK染色体重排

ALK基因重排1994首次在间变大细胞淋巴瘤中被报道,2007年,Soda等发现在NSCLC中也存在EML4与ALK基因重排的现象。随后陆续有研究报道,EML4-ALK融合基因是一重要的肿瘤驱动基因,在NSCLC中发生率为3-7%,多为非吸烟或少吸烟、腺癌、年轻的患者。它与EGFR、KRAS基因突变并不完全排斥。

ALK基因重排的检测

检测ALK基因重排的方法有FISH、IHC、RT-PCR等,各有优缺点,FISH法是目前被FDA批准用于ALK基因重排检测的金标准。也有研究者认为在FISH检测前可考虑使用IHC法进行初筛。

克唑替尼的临床研究路程

临床治疗效果

克唑替尼2011年被FDA批准用于ALK阳性、经治后的进展期NSCLC患者。

这里简介两个重要的III期临床试验:

PROFILE 1007,以既往接受过铂类为基础的化疗的晚期ALK阳性的NSCLC为研究对象,对比克唑替尼与化疗(多西他赛或培美曲塞)的疗效,两组的PFS为7.7 vs. 3.0月(HR:049;95% CI,0.37-0.64;P<0.0001),克唑替尼组的ORR显著高于化疗组(65% vs. 20%;P<0.0001)。这一研究还发现,在ALK基因重排的进展期NSCLC中,培美曲塞的疗效优于多西他赛,RR:29.3% vs. 6.9%,PFS:4.2 vs. 2.6月。该试验为克唑替尼的二线治疗提供了证据。

PROFILE 1014是一个正在进行的开放性III期临床试验,对比研究克唑替尼与以铂类为基础的双药联合化疗(顺铂或卡铂)在未经任何治疗的、ALK阳性的、IIIB/IV期NSCLC患者中的疗效。克唑替尼能否用于此类患者的一线治疗,有待该临床试验结果揭晓。辉瑞公司2014年3月宣布,这一试验已达主要终点。

克唑替尼:亦是ROS1和c-MET抑制剂

ROS1基因重排在NSCLC中发生概率为1-2%,具有多种亚型,多发生在年轻、非吸烟、腺癌患者,与EGFR、K-RAS、ALK等基因突变相互排斥。

有数据显示,在ROS1基因重排的进展期NSCLC患者中,使用克唑替尼,ORR高达50%,提示其可能作为ROS1阳性的进展期NSCLC的标准治疗方案。

同样,克唑替尼对于c-MET扩增的NSCLC患者也显示出非凡的疗效。

克唑替尼耐药机制

与EGFR-TKI相似,克唑替尼在治疗的第一年里多出现耐药。克唑替尼治疗的患者复发多见于中枢神经系统。

克唑替尼的获得性耐药的机制分为两类:一是靶基因出现新的基因变异(约占获得性耐药的30%):如ALK激酶区的二次突变、ALK融合基因的扩增。二是其他驱动基因的异常激活。

多重耐药机制的出现也时有报道,提示多种靶向治疗的联合应用或许可以改善患者的预后。

仍有20%的ALK阳性的获得性耐药的机制尚不明确。

耐药后新的治疗策略

新一代ALK抑制剂和HSP90抑制剂有望克服ALK基因相关的克唑替尼获得性耐药。前者具有非常强的ALK抑制作用并对多种类型的ALK耐药性突变有效,HSP90通过降低肿瘤驱动基因的蛋白折叠数目而克服耐药。

另外,在PROFILE 1007试验中,33%具有单发脑转移病灶的患者,在克唑替尼进展后通过联合局部治疗而继续服药,进展后平均治疗时间为15.9周。这一结果可为此类人群的继续治疗提供参考价值。

新一代ALK抑制剂与HSP90抑制剂(见下表)

(表1)

结论

ALK基因重排的靶向治疗药物-克唑替尼,明显改善了晚期NSCLC的患者的预后,2011年被FDA批准用于进展期NSCLC的治疗。

与其他靶向治疗相似,克唑替尼的获得性耐药同样在所难免。新一代ALK抑制剂及HSP90抑制剂有望解决克唑替尼治疗后ALK基因相关性耐药问题。

针对不同基因的靶向治疗联合应用或许可以克服其他驱动基因活化导致的获得性耐药,如与EGFR、KRAS基因的靶向治疗联合应用。

尚有近三分之一的患者耐药机制不明。

明确耐药机制,防治CNS复发,制定个体化的治疗策略在晚期NSCLC的治疗非常重要,唯有多学科合作有助于早日解决这些问题。

编译| 庄园,安徽医科大学临床医学专业,硕士毕业于苏州大学肿瘤学专业,主要研究方向为肿瘤分子靶向治疗。目前就职于常州市肿瘤医院。

杂志简介

 

Translational Lung Cancer Research,(简称TLCR,《肺癌转化研究》)是国际上第一本专注于肺癌转化研究的杂志。自2013年11月起,《肺癌转化研究》获得西班牙肺癌研究协会的学术支持。《肺癌转化研究》是一本面向国际的杂志,经同行互评,并开放获取。杂志内容囊括肺癌研究的各个方面,包括肺癌的预防,诊断和治疗。该杂志内容科学严谨,已成为一本有着全新医学信息,教育意义重大的医学杂志。

本文题图来自网络。

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点击【链接】查看英文原版文章:http://www.tlcr.org/article/view/2481

Doi:10.3978/kysj.2014.1.339

 

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