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AME阴性结果解读005| 一线地位受挑战?

Published at: 2015年第1卷第S1期

Masahiro Nozawa 1
1 Hirotsugu Uemura, Department of Urology, Kindai University Faculty of Medicine, Osaka-Sayama, JAPAN.
关键词:

编者按:不久前,小编和大家分享了两篇阴性结果的研究解读,并探索了"negative"给我们的启示,今天我们的主角是“阿西替尼”,一篇阿西替尼阴性结果研究,三篇不同角度解读,带我们重新思考阿西替尼的过去与未来。本文由范博医生翻译自Masahiro Nozawa与Hirotsugu Uemura教授(来自Department of Urology, Kindai University Faculty of Medicine, Osaka-Sayama, JAPAN)于TCR杂志上发表的"Axitinib as first-line therapy in metastatic renal cell carcinoma"一文。

摘要:阿西替尼是一种高效选择性血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂,前期研究发现在转移性肾癌患者接受细胞因子治疗之前,应用阿西替尼者的无进展生存期(PFS)明显优于索拉菲尼组,最近一项研究评价了阿西替尼和索拉菲尼在治疗转移性肾癌的效果,然而在PFS方面,该试验结果不尽如人意,说明VEGF靶向药物的作用比较有限,不久的将来,药物剂量,用药方案及靶向药物的研发将是研究重点。

关键词:阿西替尼;一线治疗;体能状态;肾细胞癌;索拉菲尼

阿西替尼是一种高效选择性的二代VEGF抑制剂,一项名称为AXIS的 III期试验发现,对于一线治疗失败的进展期肾癌患者(RCC),阿西替尼在PFS方面明显优于索拉菲;在一项针对细胞因子抵抗的患者的AXIX试验中,阿西替尼的PFS为12.1个月,二索拉菲尼的PFS为6.5个月。

然而Hutson TE等最近报道了一项阴性结果,在针对转移性RCC患者的临床III期研究中,将288名患者随机分为阿西替尼组和索拉菲尼组,该研究预计阿西替尼组的PFS会超过索拉菲尼组4.3个月,该预计结果应该是合理的,因为前期试验显示对细胞因子治疗抵抗的患者,经过阿西替尼治疗后的PFS 为12.1个月至 13.7个月,索拉菲尼组的患者PFS为5.5个月至6.5个月,然而最终结果并未达到预期目的:阿西替尼组和索拉菲尼组患者的PFS无统计学差异(10.1个月,95% CI为 7.2-12.1;6.5个月,95% CI为4.7-8.3;分层危险比为0.77, 95% CI为 0.56-1.05),探究原因,阿西替尼组(15%)中未行肾切除术的患者数量明显高于索拉菲尼组(10%),针对用药前行肾切除术患者进行亚组分析,发现阿西替尼组中平均PFS明显高于索拉菲尼组,值得注意的是,ECOG体能状态评分为1的患者,阿西替尼组和索拉菲尼组的PFS相似(6.5个月,95% CI为 3.7-8.4; 6.4个月,95% CI为 4.4 -11.1;危险比为0.93,95% CI为 0.59-1.48),而ECOG体能状态评分为0的患者中,阿西替尼组的PFS明显优于索拉菲尼组(13.7个月,95% CI为10.1-19.4;6.6个月,95% CI为4.7-9.9;危险比为0.64,95% CI 为0.42-0.99)。

类似的试验结果也发生在TIVO-1试验中,比较了tivozanib和索拉菲尼作为转移性肾癌一线治疗的疗效,对于ECOG体能状态评分为0的患者,接受tivozanib组的PFS明显优于索拉菲尼(分别为14.8个月和9.1个月,p=0.004),而对于ECOG体能状态评分为1的患者,二者的PFS相比无统计学差异(分别为9.1个月和9.0个月,p=0.59),索拉菲尼组的平均PFS与TIVO-1试验和阿西替尼试验中ECOG体能状态评分为0或1的结果相似。索拉菲尼疗效明显优于其他靶向药物,而不受体能状态影响。相反,阿西替尼和tivozanib的疗效受体能状态影响,由于二者具有类似的靶向位点,可特异性结合VEGFR-1、2和3(见表1),这可能导致二者疗效和体能状态的相关性。

表1

在阿西替尼试验中,根据药物使用说明书进行相关给药试验,其中阿西替尼允许增加剂量,而索拉菲尼则不被允许,由于二者药物剂量增加能力的不同,可能导致患者对阿西替尼和索拉菲尼的客观反应率(分别为32%和15%,风险比为2.21,95% CI为1.31-3.75)和不良反应发生率(分别为34%和25%)的不同。掌跖红斑感觉不良综合征和皮疹等不良反应在阿西替尼中更为常见。疾病进展是导致两组试验患者死亡的主要原因(阿西替尼组86%,索拉菲尼组97%),然而阿西替尼组中14%的患者死于其他原因,如:一例死于治疗相关的心脏骤停,其余死亡原因未被详细描述。

在平均延长反应时间方面,阿西替尼组14.7个月,索拉菲尼组14.3个月,这意味着两组药物在疗效抵抗时间方面无明显差异。

总体上讲,阿西替尼组因主要终点指标而显示疗效一般,尽管作者解释索拉菲尼允许应用在试验区域,索拉菲尼被选为对照组仍然受到了质疑,而舒尼替尼和帕唑帕尼应该作为对照药物。阿西替尼作为一线治疗药物,其PFS未明显优于舒尼替尼和帕唑帕尼,另一个高效选择的VEGFR抑制剂,tivozanib的PFS与TIVO-1试验中的三组药物类似,提示以VEGF信号通路为靶向药物的平均PFS为10个月左右,另一项以阿西替尼,索拉菲尼为试验组,以舒尼替尼,帕唑帕尼为对照组的大样本试验即将被启动,不久将来,新型靶向药物的研制,联合用药的方案将会成为关注热点。

尽管PFS是描述转移性RCC治疗过程中常见指标,PFS和总体生存期(OS)之间的关系仍未明确。最近包括INTORSECT和TIVO-1在内的III期试验中,描述了PFS和OS数据,INTORSECT试验比较了替西罗莫司和索拉菲尼作为二线药物的疗效,结果显示替西罗莫司组中PFS轻度优于索拉菲尼组,但无统计学意义,而索拉菲尼组的OS明显延长,具有统计学意义。TIVO-1试验显示tivozanib组患者的PFS显著延长,而索拉菲尼组患者的OS轻度延长,无统计学意义7。在AXIS试验中,阿西替尼组的平均PFS明显延长于索拉菲尼组,然而二者之间的OS无统计学差异。当比较疾病治疗的药物时,PFS不能完全替代OS表示,而后续的治疗可能会影响OS的变化,需要考虑在内。探讨已批准的药物使用模式,例如:循环治疗策略的提出,便于提高转移性肾癌患者的生存期。

说明:本文作者之间无利益冲突。

AUTHOR| Masahiro Nozawa, Hirotsugu Uemura, Department of Urology, Kindai University Faculty of Medicine, Osaka-Sayama, JAPAN.

译者| 范博,医学博士,大连医科大学附属第一医院泌尿外科。目前发表SCI论文2篇、中文核心期刊12篇;参与国家自然科学基金项目及辽宁省教育厅高等学校科研计划项目各1项;担任《国际外科学杂志》审稿人、《中华临床医师杂志(电子版)》特约编辑、AME学术沙龙委员、2013年《Translational Andrology and Urology》前列腺癌研究特刊中文副主译;参编书籍《急诊启示录》,《内分泌那些事》。

 

杂志介绍

 

Translational Cancer Research (《癌症转化研究》,简称TCR杂志;Print ISSN: 2218-676X; Online ISSN 2219-6803, www.thetcr.org), 是以台湾大学 Eric Chuang 教授为主编,Scripps Proton Therapy Center 中心主任 Huan Giap 医生、中国医学科学院徐兵河教授为副主编的一本肿瘤期刊,创刊于2012年,为双月刊,同是开放获取同行评议的国际期刊。作为基础研究和临床治疗之间的桥梁,杂志主要发表关于肿瘤的危险评估,细胞及分子特性,预防,检测,诊断及治疗方面的最新研究结果、最新技术和治疗方案。

本文题图来自网络……

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点击【链接】查看/下载被编译文章的英文原文:http://www.thetcr.org/article/view/2634

Doi:10.3978/kysj.2014.1.321

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