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AME阴性结果解读004| 试验失败OR设计失误?

Published at: 2015年第1卷第S1期

Denis L. F. Jardim 1 , David S. Hong 2
1 Oncology Center, Sírio-Libanês Hospital. Sao Paulo, SP, Brazil
2 Department of Investigational Cancer Therapeutics (Phase I Clinical Trials Program), The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX USA.
关键词:

编者按:不久前,小编和大家分享了两篇阴性结果的研究解读,并探索了"negative"给我们的启示,今天我们的主角是“阿西替尼”,一篇阿西替尼阴性结果研究,三篇不同角度解读,带我们重新思考阿西替尼的过去与未来。本文由陈海昕医生翻译自Denis L. F. Jardim教授(来自Oncology Center, Sírio-Libanês Hospital. Sao Paulo, SP, Brazil)与David S. Hong(来自The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX USA)于TCR杂志上发表的"Axitinib forthe first line therapy of renal cancer: failure of a trial or failure of astrategy? "

关键词:血管内皮生长因子(VEGF)、肾细胞癌、阿西替尼、索拉非尼

摘要:血管内皮生长因子(VEGF)通路在肾细胞癌(RCC)的系统靶向治疗中被广泛研究。近10年来,FDA共批准5种VEGF阻断剂在临床中使用。随着此类药物的种类增多,治疗选择极具挑战。虽然体外试验证实某些VEGF抑制剂效果更强,但仍缺乏临床试验证实其在临床应用中可以获得更好的疗效。阿西替尼即是其中一种更强效力的VEGF受体抑制剂,它是VEGF受体酪氨酸激酶(TKI)抑制剂,目前被批准作为转移性肾细胞癌(mRCC)的二线治疗药物。本述评对Hutson等的一项III期临床试验进行评价,该试验研究阿西替尼对比索拉非尼作为一线药物治疗mRCC。这项研究的预期结果非常乐观,阿西替尼组可延长无进展生存期(PFS)78%。但是完成288例病例后,研究未能达到预期结果,阿西替尼的疗效并不优于索拉非尼。

进行分层分析后发现,阿西替尼在身体状况良好的患者中疗效较好,表现为PFS延长和安全易接受。尽管阿西替尼在试验中表现出一些良好临床疗效,但其终期结果仍未达到统计学差异,这个阴性结果的原因可能部分与样本量较小有关。这个临床试验结果提示,将来的VEGF抑制剂试验需要更策略一些。

2014年,美国约64000例肾癌新发病例。尽管大部分病例为器官局限性病变可以行根治性手术治疗,但仍有约17%病例发病时已发生远处转移性。而且30%局限性病变患者将来可发生远处转移复发。发生转移患者为死亡主要原因,2014年13860例患者死于肾细胞癌。

多年来,转移性肾癌的治疗主要局限于免疫增强剂,即干扰素-α或白介素-2。这两种药物由于毒副作用和缺乏持续疗效,所以仅在有限的患者群体中使用(尤其是白介素-2)。随着对肾细胞癌的病理生理特征深入了解,发现癌细胞对血管生成的依赖性较强,因而导致新型药物的研发。大多数RCC癌细胞合并VHL基因的变异和或失活。VHL基因可协助降解缺氧诱导因子(HIF),VHL基因失活可导致HIF过剩,引起一系列目标基因组转录,其中包括血管生成相关的基因。HIF的靶向目标之一即是血管生长因子(VEGF),因此针对VEGF通路的靶向治疗药物成为目前治疗转移性RCC的基础。2005年来,FDA批准了4种VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂(索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、阿西替尼)和1种VEGF直接抗体(贝伐单抗),用于治疗mRCC。

观察FDA批准时间和药物抑制VEGFR2受体效力可见,新批准的VEGF酪氨酸激酶抑制剂的体外效力逐渐增强(表1)。因此本文提出的主要疑问是这些效力更强的药物是否会获得更好的临床疗效。由此可见,Hutson等的研究,通过比较阿西替尼和索拉非尼作为一线药物治疗RCC的疗效,为我们提供了重要信息。

表1- VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂和抗VEGFR2效力

总的来说,Agile1051是一项阿西替尼对比索拉非尼治疗mRCC的III期临床研究,入组患者均未接受过系统治疗。研究的观察终点是无进展生存期(PFS),预期阿西替尼组可延长PFS 78%。研究结果显示,阿西替尼组合索拉非尼组的中位PFS分别为10.1月vs 6.5月。尽管数量上阿西替尼组PFS延长,但并未达到统计学显著性差异。因此该研究被认为是阴性结果,停止进一步研究使用阿西替尼作为mRCC的一线药物。但是,本文作者们认为该研究虽然获得阴性结果,但仍具讨论意义。要么就是研究设定的预期治疗结果过高,导致试验失败;要么就是证明了使用更强效VEGF抑制剂的治疗策略有一定的临床局限性。

讨论Agile研究结果,需要从比较阿西替尼获得FDA批准 的那项研究(AXIS)开始,让我们做个假设,比较一下这两项研究。AXIS也是一项临床III期研究,但它是对比阿西替尼和索拉非尼作为二线药物治疗mRCC(6)。AXIS研究结果达到预期目标,因而获得FDA批准。然而AXIS设定的预期目标是试验组延长PFS 40%,并且样本量是Agile的2倍(表2)。两项研究的HR值的可信区间比较,可以看出AXIS 可信区间较窄,更易达到统计学意义。因此Agile研究的预期结果设定过于苛刻,也就较难达到试验结果。TIVO-1是另一项III期临床试验,对比Tivozanib和索拉非尼的疗效,Tivozanib是一种更强效的VEGF抑制剂。该研究并非单纯研究Tivozanib作为一线药物,试验组仅有70%患者未做其他治疗。TIVO-1研究中有517例患者曾使用阿西替尼,结果显示在PFS获益方面,阿西替尼优于索拉非尼(中位PFS 11.9 vs. 9.1月, HR 0.80, 95%CI 0.64 to 0.99, P=0.42)(7)。TIVO-1研究的HR值与Agile研究非常接近(HR = 0.77),但TIVO-1的可信区间较窄,因而达到统计学意义。因此可以假设如果Agile研究设定较保守的预期结果并且纳入更多病例数,那就很可能获得阳性结果。

表2- 阿西替尼vs.索拉非尼治疗mRCC的两项III期临床试验 

值得一提的是,Hutson等在研究中依据以往初始治疗患者发生细胞因子类药物耐药的临床试验结果,预估索拉非尼组的中位PFS在5.5-5.7月之间。这个预估值可能与近年来的临床试验结果不相符合。比如,一项索拉非尼作为一线药物治疗的II期临床试验中,其中位PFS为7.5月,另一项对比索拉非尼联合AMG386和单用索拉非尼疗效比较的随机对照临床试验中,单用索拉非尼的PFS达到了9月。TIVO-1研究中,索拉非尼的中位PFS甚至是9.1月。虽然这些临床试验的结果没有可比性,但是索拉非尼在这些试验中的PFS持续增长的趋势,暗示在Agile试验中很可能低估了它作为一线治疗药物的疗效。而且更为重要的是,Agile试验结果显示索拉非尼的PFS为6.5月,显著低于其他新近的试验结果,更加提示Agile试验中低估索拉非尼的可能。许多因素可以解释这种不一致的现象,比如地域因素、患者身体状况差异、或者是否加用其他支持治疗等因素。同样,这些因素也可以用来解释试验中阿西替尼组的疗效未达到预期的原因。

依据患者身体状况的ECOG评分进行分组后发现,ECOG评分=0的患者组,阿西替尼比较索拉非尼延长了PFS(阿西替尼13.7 月 vs. 索拉非尼6.6 月, HR 0.64, 95% CI 0.42 to 0.99, P=0.022)。尽管通过研究者对患者身体状况评分具有一定的主观性,可以引起一系列偏倚,但是这样的分组分析至少可以为将来的研究提供一些启示。而且一项不同剂量阿西替尼作为一线药物治疗的临床研究证实ECOG评分不同,患者的PFS也有差异,ECOG=0和ECOG=1的中位PFS分别为16.6月和10.3月。造成这些研究结果的原因十分值得探讨。这种差异是否与潜在的生物学因素有关?也可能与身体状况良好的患者对药物治疗剂量的耐受性好有关?或者甚至可以增加药物剂量?这些因素需要Agile试验研究人员在进一步研究中探索。

尽管Agile试验由于统计学设计过于苛刻导致阴性结果,但是我们仍然可以继续探索将效力更强的VEGF抑制剂应用于临床。通过回顾VEGF抑制剂一线药物治疗mRCC的多个III期核心临床试验研究,可以发现这些药物正在逐渐达到PFS的峰值。但是仍然没有一种药物可以超过12个月。舒尼替尼的核心临床试验结果,单药疗效中位PFS为11月,联合贝伐单抗PFS为10.2月,联合帕唑帕尼PFS为9.2月。近来一项COMPARZ临床试验对比帕唑帕尼和舒尼替尼疗效,两者PFS分别为9.5和8.3月。最新研发的VEGF抑制剂tivanib和阿西替尼,其PFS分别为11.9月(TIVO-1试验)和10.2月(Agile试验)。随着这些新研发的二线和三线药物面世,药物治疗方案很可能转换,但是仍然很难置信这些更强效的VEGF抑制剂新药作为一线治疗选择时可以改善患者总生存率。而且不幸的是,这些新药并没有减少药物毒性,其价格仍然较昂贵。因此,它们是否能为肾癌患者带来福音仍受到质疑。

这样看来,是否继续研发更强效新型VEGF抑制剂应受到质疑。我们认为,未来的研究寻找新的肾癌治疗靶点更为可行,如MET通路、纤维母细胞生长因子(FGF)通路,以及免疫治疗领域。针对这些靶点的初步研究在增加VEGF抑制治疗方面效果肯定,而且可能在肿瘤的长期控制方面有效。

结论

Hutson的临床试验未能证明阿西替尼对比索拉非尼作为一线药物治疗mRCC可以延长PFS,这很可能与试验设定的统计学目标过于苛刻有关。其他的关于更强效VEGF抑制剂的III期临床试验也支持这一假设,包括阿西替尼作为二线治疗的研究和Tivozanib的试验研究。尽管阿西替尼的效力较索拉非尼强,但其作为一线治疗是否能使患者获益仍然存疑。如果病人可以接受序贯治疗,同一类药物无论是作为一线还是二线选择,均不太可能持续有效。至此可以认为VEGF单一靶点的治疗已达到极限,下一步的研究应致力于其他靶点和/或免疫治疗。

AUTHOR|Denis L. F. Jardim, Oncology Center, Sírio-Libanês Hospital. Sao Paulo, SP, Brazil;David S. Hong,Department of Investigational Cancer Therapeutics (Phase I Clinical Trials Program), The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX USA.

译者| 陈海昕,副主任医师,医学博士。 2007毕业于北京协和医学院,获外科学博士学位;2012.4-2013.3于美国Johns Hopkins Hospital进修学习Postdoctoral Fellow;2013.4-2013.7于美国MGH(哈佛医学院附属麻省总医院)进修学习Postdoctoral Fellow。擅长泌尿系肿瘤的微创治疗:前列腺癌、肾癌、膀胱癌、肾上腺肿瘤等泌尿外科临床疾病的诊断和治疗。熟练微创手术的治疗如:腹腔镜、电切镜等。发表核心期刊论文10余篇。

 

杂志介绍

 

Translational Cancer Research (《癌症转化研究》,简称TCR杂志;Print ISSN: 2218-676X; Online ISSN 2219-6803, www.thetcr.org), 是以台湾大学 Eric Chuang 教授为主编,Scripps Proton Therapy Center 中心主任 Huan Giap 医生、中国医学科学院徐兵河教授为副主编的一本肿瘤期刊,创刊于2012年,为双月刊,同是开放获取同行评议的国际期刊。作为基础研究和临床治疗之间的桥梁,杂志主要发表关于肿瘤的危险评估,细胞及分子特性,预防,检测,诊断及治疗方面的最新研究结果、最新技术和治疗方案。

本文题图来自网络……

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点击【链接】查看/下载被编译文章的英文原文:http://www.thetcr.org/article/view/2870

Doi:10.3978/kysj.2014.1.320

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