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AME阴性结果解读003| 阿西替尼治肾细胞癌:何去何从?

Published at: 2015年第1卷第S1期

Ian D. Davis 1
1 Monash University Eastern Health Clinical School, Level 2, Box Hill, Victoria 3128, Australia
关键词:

编者按:不久前,小编和大家分享了两篇阴性结果的研究解读,并探索了"negative"给我们的启示,今天我们的主角是“阿西替尼”,一篇阿西替尼阴性结果研究,三篇不同角度解读,带我们重新思考阿西替尼的过去与未来。本文由陈海昕医生翻译自Ian D. Davis教授(来自Monash University Eastern Health Clinical School)于TCR杂志上发表的"Axitinib in renal cellcarcinoma: now what do we do?"

摘要:阿西替尼是一种强效的小分子酪氨酸激酶抑制剂,它具备相对更强的特异性与血管内皮生长因子受体结合。早期的研究发现其在转移性肾细胞癌治疗中疗效肯定、安全性好,已经被FDA批准作为转移性肾癌的二线治疗药物。接下来研究将阿西替尼转为一线治疗药物合情合理。于是,在AGILE临床试验中,研究者对比了阿西替尼和索拉菲尼的疗效,索拉菲尼是一种对作用靶点特异性较低的药物。但是,AGILE试验未能达到其预期目标-延长无进展生存期。本述评将详细分析这项临床试验,探讨试验失败的可能原因,为未来对阿西替尼和其他药物的研究提供参考。

近年来,在肾细胞癌(RCC)的研究领域中经历了日新月异的变化,很少有其他肿瘤的研究有此现象。大量高水准的一线、二线药物临床试验证据显示疗效不断改善,为医生和患者提供了很多治疗选择(1-8)。一些药物的试验结果非常振奋人心,目前75%转移性肾癌患者可以预期获益。一度治疗困难的转移性肾癌已经成为疗效良好的肿瘤之一。新生代医生不再面对上一代医生经历的棘手困难。

然而,我们仍需要从热情和乐观情绪中冷静下来,因为仍有许多问题需要解决。这些难题包括以下几点:

1、目前的最佳治疗方法仅限于透明细胞癌。非透明细胞癌的患者仍缺乏有效治疗方法。

2、目前存在一些临床指标可以预测肾癌药物治疗的剂量和相应疗效,类似高血压的治疗过程,但是这些指标只能在治疗开始后才能进行评价。目前仍缺乏指导肾癌治疗的可以临床指标或病理学肿瘤标记物,以便于医生在开始一线治疗前做出合理选择。

3、指导二线以及二线以后治疗的临床证据仍然不足。尽管依维莫司、替西罗莫司、索拉菲尼和阿西替尼等药物被证明在二线治疗及以后的治疗中有效,但是这些核心临床试验并未提供证据指导患者如何选择治疗方案,是继续VEGF抑制剂治疗还是转换为mTOR雷帕霉素治疗。最近的一项关于Dovitinib(多韦替尼)的临床试验,一种以纤维母下包生长因子受体为靶点的药物,试验中Dovitinib作为三线治疗药物疗效并不优于索拉菲尼。

4、除了VEGFR家族成员的靶点外,多数目前使用的药物还有其他作用靶点,这些“脱靶”的作用很可能引起药物的毒副作用,当然也有可能增强疗效。药物的作用靶点谱越窄,其副作用就会越小,但是并无证据显示其药物效力就会增加,尽管一些试验在设计中可能做了模糊处理,但仍得出上述结果。比如,贝伐单抗是目前论证认为最特异性最高的VEGF-A靶点作用药物,但是其单药治疗时效力很弱(13)。

5、现存的药物价格昂贵,而且病人能否使用取决于当地的医疗部门是否批准以及医保条件。

Huston等的AGILE研究为以上的问题提供了些解释,但也留下了许多未解难题。阿西替尼是一种强效的酪氨酸激酶抑制剂,相对较其他同家族药物有前高的VEFGR选择性。AXIS试验中,阿西替尼已经被证实作为二线治疗药物,在接受了舒尼替尼、贝伐单抗加干扰素-a、替西罗莫司或细胞因子等一线治疗后的患者中,对比索拉菲尼有更好的疗效(7)。试验中阿西替尼组患者中位无进展生存期显著延,阿西替尼6.7月vs.索拉菲尼4.7月(HR0.0665, 95%CI 0.544-0.812, P< 0.0001)。AXIS试验提示那些无明显高血压等副作用的患者可提高阿西替尼治疗剂量。接下来的研究也发现提高剂量后患者血药浓度可达到疗效范围。目前试验中阿西替尼的剂量成为临床使用标准。

AXIS试验亚组分层分析发现,阿西替尼主要在未接受过VEGF靶向治疗的患者中发挥疗效,比如先前细胞因子治疗患者PFS阿西替尼12.1月vs. 索拉菲尼6.5月(HR 0.464 p<0.0001)。同样的现象在先前仅接受替西罗莫司治疗患者中也有发生,尽管由于患者数量较少统计学未达到显著差异(中位PFS10.1月 vs. 5.3月, HR 0.511, p=0.1425)。然而,先前接受舒尼替尼治疗的患者中位PFS只有4.8月vs.索拉菲尼3.4月(HR 1.147, p=0.6366),统计学虽然有显著差异,但差异幅度相对较小。先前接受贝伐单抗的患者,阿西替尼与索拉菲尼疗效相似(4.2vs.4.7 HR 1.147, p=0.6366)。

因此AXIS试验结果推测:未接受VEGFR靶向治疗患者中,阿西替尼可能是最有效的药物。AGILE试验就是为证实这个假设而设计。这个研究是开放式国际多中心3期临床随机对照试验,对比阿西替尼和索拉菲尼在未接受过治疗的mRCC患者中的疗效。试验入组标准包含以下至少一个条件:透明细胞癌;RECIST法可观测肿瘤;一般状态良好;先前未接受治疗,如曾接受细胞因子治疗,则治疗后至少6月后才复发;无难治性高血压。参与试验患者按照2:1随机分入阿西替尼或索拉菲尼治疗组,并按ECOG身体状态分层。索拉菲尼组剂量:400mg 每日两次,试验中不得增加药物剂量;阿西替尼组初始剂量为5mg 每日两次,如无2级以上副反应发生,可以增加药物剂量,这种试验剂量方法在AXIS试验中有效,但很可能会引起对阿西替尼组有利的偏倚。

试验的评估项目是PFS,这是研究中经常用来替换治疗反应率(CR PR)评估系统的项目,因为CR PR在这类药物疗效评估较困难,尤其是在转移性病灶软化或囊性变但体积却增大的情况。其次,治疗反应率和反应时间也有一定主观性,同时与总生存率、药物安全性有关。试验的检定力计算认为90%可能性得出下面结果:阿西替尼PFS 9.8月 vs. 索拉菲尼5.5月,HR 0.56 单侧p=0.025,样本量估算需247名患者。这个4.3月的生存期延长说明阿西替尼可比索拉菲尼延长PFS 78%,试验估测索拉菲尼PFS仍是过去的数据5.5月,虽然最近的研究已经证明索拉菲尼的PFS已经高了很多。因此这个估测现在回顾看来有些过于乐观。

AGILE研究最后共288名患者入组,其中192人阿西替尼组,96人索拉菲尼组,随机分组,阿西替尼组3人退出。两组患者基本临床资料匹配。中期分析计划在80例患者死亡或病情进展后进行,数据监测委员会随后增加病情进展例数为169。结题报告分析在171例死亡病例或病情进展后,大部分患者在结题时停止治疗。

这项试验未能达到预期目标。两组PFS未能达到统计学显著差异,阿西替尼组10.1月(95% CI 7.2-12.1) vs. 索拉菲尼组6.5月(4.7-8.3),单侧p=0.038。预先设定的亚组分析显示,ECOG评分=0的阿西替尼组患者PFS有获益。阿西替尼组虽然有更多治疗反应率,但未发现CR患者。两组患者因药物毒性减低剂量例数相似,极少数患者因毒副作用停药。虽然两组总生存率不太可能有差异,但患者总生存率仍然不高。基于患者报告的临床结局两组相似。

因为之前的AXIS研究结果显示阿西替尼很可能在一线治疗中疗效最佳。那么,试验哪里出了问题?文章作者推测了一些可能的原因。一个关键差异在于:AXIS研究患者来自北美,而AGILE来自东欧,其中来自乌克兰、俄罗斯、印度的患者153人(53%),25%患者来自亚洲。是否说明这些患者可能入组时疾病分期更晚或者说肿瘤负荷更重?虽然研究招募的患者身体状况较好,仅有9例预后较差,但研究中未对上述问题做出评估。索拉菲尼组患者中位PFS为6.5月,这与其他研究相当。这说明这组患者入组时疾病状态极端情况,因此这不太可能是造成两组PFS差异性较小的原因。

是否会有药物剂量或者药代动力学影响?试验设计允许阿西替尼组调整剂量,意味着阿西替尼治疗更有优势,而且试验结果也支持这一点,阿西替尼组患者服药时间更长,药物剂量更大,更少患者药物减量。尽管未在论文中直接提及,但这些信息和阿西替尼组高血压副反应率较高的现象,提示试验中阿西替尼加量较易接受。两组中因药物毒性停药罕见,说明两组药物毒性控制良好。因此不太可能是因为剂量因素、药代动力学因素或者缺乏药物毒性控制的因素导致试验阴性结果。

是否AGILE试验人群与AXIS有其他未知的差别?ECOG=1患者占AGILE研究人群的43%,这与AXIS相似。但是,临床医生均认为ECOG身体状态评分是一个较粗糙的评分系统。ECOG=0,3,4均较易评定,但ECOG=1和2之间较难分别,主观性较大。是否一些ECOG=2的患者被当做1分患者入组?由于缺乏其他简易评分方法,一些国家的研究者有可能不经意地或者由于缺乏经验导致这种错误的发生。而且不太可能核实试验人群入组时的身体状态,所以这个问题仍不能做出解答。

最后,我们可以得出两点结论

1、阿西替尼疗效肯定,患者PFS获益良好,毒副作用低。但不能依据目前试验结果认为此药不可以作为一线治疗。

2、AGILE试验未能达到预期结果。阿西替尼没有预期的疗效好,索拉菲尼也不比过去的研究中疗效好。这类药物的临床使用经验提示更多的病人可以继续使用这种治疗,或者调整至更好的治疗剂量。因此像索拉非尼这类药物才有可能在临床中有效使用,这也可能是索拉非尼近年来疗效改善的原因。

当我们纠结于文章开头列出的未解难题时,如何从AGILE试验中获得有用的信息?

1、AGILE试验要求入组患者为透明细胞癌,尽管研究报告中未提及,但很可能一些非透明细胞癌患者癌细胞中仅含少量透明细胞。同样情况也可在AXIS试验中出现,这也可能是临床实践中的常规。非透明细胞癌对VEGFR靶向治疗的反应率偏低,但这种靶向治疗肯定有效,尤其是病情进展缓慢的病例(17, 18)。如果阿西替尼不能作为透明细胞癌的一线治疗选择,那么也可能用于治疗非透明细胞癌。

2、阿西替尼的毒性剂量滴度相关性稳定。其他同类药物为何不能?药物剂量的个体化是否可以提高这类药物的疗效?

3、AGILE试验未能为一线治疗失败后提出进一步治疗选择。虽然AXIS试验推断阿西替尼可能是最有效的VEGFR靶向治疗药物,但目前仍未能证实这一推断。

4、高选择性还是低选择性药物作为一线治疗仍未明确。AGILE试验未能回答这一问题。进行中的COMPARZ试验对比高选的药物(帕唑帕尼)和低选药物(舒尼替尼),目前仍未显示优势,所以这一问题仍待解答。如果肿瘤细胞逃逸主要通过对抗VEGF靶点,那么针对这一靶点的窄谱药物可能更适合做为首选。但当VEGF靶点失效后,相对作用靶点广谱的药物可能仍然有效。

5.药物临床试验和试验结果的分析需要考虑后续治疗因素。TIVO-1试验失败的可能原因是,索拉非尼组患者在研究中有机会获得两种药物的序贯治疗(索拉菲尼失败后可使用tivozanib治疗),而tivozanib组患者无法换为索拉非尼治疗,因而很可能在试验所在地域无其他治疗选择(16)。是否能够采取后续治疗肯定会影响患者的生存率,也可能改变入组患者的身体状况。试验设计的疏忽很可能导致本来有效的药物被错误终止使用,tivozanib即是这种情况。

阿西替尼又将何去何从何从?它是一种疗效良好的药物但是被试验设计的错误影响了临床应用。目前阿西替尼仍不能进一步作为一线治疗药物使用,尽管它的疗效可能是同类药物中最好的。阿西替尼在二线治疗中作用肯定,但如何选择阿西替尼或者依维莫司还是其他药物,目前仍缺乏证据。AGILE试验肯定了索拉非尼的疗效,过去的研究似乎把它视为“有效力的安慰剂”。索拉非尼显然在RCC的治疗中仍然有效。将来这两者和其他同类药物,如舒尼替尼、帕唑帕尼等将会受到其他新治疗方法的影响,如免疫治疗。

最后,再次重申:要推动这个领域的发展和为患者做出合理的治疗选择需要可靠的肿瘤标记物来预测患者的预后,从而使我们可以自信的告知患者这是目前最佳的治疗方案。

AUTHOR|Ian D. Davis, Monash University Eastern Health Clinical School, Level 2, Box Hill, Victoria 3128, Australia

译者| 陈海昕,副主任医师,医学博士。 2007毕业于北京协和医学院,获外科学博士学位;2012.4-2013.3于美国Johns Hopkins Hospital进修学习Postdoctoral Fellow;2013.4-2013.7于美国MGH(哈佛医学院附属麻省总医院)进修学习Postdoctoral Fellow。擅长泌尿系肿瘤的微创治疗:前列腺癌、肾癌、膀胱癌、肾上腺肿瘤等泌尿外科临床疾病的诊断和治疗。熟练微创手术的治疗如:腹腔镜、电切镜等。发表核心期刊论文10余篇。

 

杂志介绍

Translational Cancer Research (《癌症转化研究》,简称TCR杂志;Print ISSN: 2218-676X; Online ISSN 2219-6803, www.thetcr.org), 是以台湾大学 Eric Chuang 教授为主编,Scripps Proton Therapy Center 中心主任 Huan Giap 医生、中国医学科学院徐兵河教授为副主编的一本肿瘤期刊,创刊于2012年,为双月刊,同是开放获取同行评议的国际期刊。作为基础研究和临床治疗之间的桥梁,杂志主要发表关于肿瘤的危险评估,细胞及分子特性,预防,检测,诊断及治疗方面的最新研究结果、最新技术和治疗方案。

本文题图来自网络……

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点击【链接】查看/下载被编译文章的英文原文:http://www.thetcr.org/article/view/2719

Doi:10.3978/kysj.2014.1.319

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