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AME专访| 樊东升:关掉渐冻人致病基因

Published at: 2015年第1卷第S1期

May Li 1
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编者按:冰桶挑战将ALS放到全球镁光灯下,却无法解决其“诊断不易治疗难”的尴尬局面。为探讨该病热点问题与前沿进展,AME旗下的ATM杂志邀来研究神经性退行性疾病知名专家樊东升教授组了一期关于ALS的特刊,并就ALS的研究现状、热点难点对樊教授进行了采访。在社交媒体上还在为“冰桶挑战”是昙花一现的狂欢还是关爱弱者的慈善争吵不休时,医学界已经在静默的努力中前进,分子遗传学检测包与针对基因的药物治疗走上了应用的坦途,作为ALS研究的知名学者,北医三院的樊东升教授在此与我们分享了“渐冻症”的现状与未来。

受访专家介绍:

樊东升教授,现任北京大学第三医院神经内科主任、中华神经病学会常委、中华神经病学会北京分会副主任委员、世界卒中组织(WSO)董事会成员、北京医师协会神经内科分会副会长、中国医师协会渐冻人项目专家委员会副主任委员、中华神经病学会肌电图与临床神经生理学组副组长、中华神经病学会神经遗传病学组委员、AME旗下的ATM杂志客编。主要研究方向为神经变性疾病(如运动神经元病,帕金森病,老年痴呆症等)、神经肌肉病及脑血管病。

ALS:尚缺诊断金标准

AME:冰桶挑战让肌萎缩侧索硬化症(ALS)成为了焦点,您是研究神经性退行性疾病的专家,从专业角度看,ALS具有哪些疾病特点?

樊教授:从临床上看,ALS和阿尔茨海默病(AD) 、帕金森病(PD)以及多系统萎缩(MSA)都为典型的神经系统退行性疾病dxy2014DXY 。这类疾病基本特点是随年龄增长,神经细胞功能以较正常人更快的速度逐渐丢失,影响了正常生活;突出特点是目前人类对ALS病因认识不足,其发病机制是目前神经科学基础研究的热点。目前普遍观点认为,这类疾病的发生与基因、环境相互作用有关,随着年龄增长,损伤日渐积累,从量变到质变,最后导致了疾病的发生,老龄化社会在这类疾病发病率逐渐攀升中扮演了重要角色。

须特别指出:在中国,ALS并不属于罕见病,应为少见病。“罕见病”这个概念灵活性较大,对人口稀少的国家而言,ALS是罕见病,但对于人口众多的中国,2/10万~4/10万(美国最新报道数据)的发病率并不算低。为什么要强调这点?是因为神经退行性病变的科学研究具有共性,在人口众多的国家,不应将ALS按罕见病对待,应更积极地开展相关研究。

AME: ALS现阶段诊疗存在哪些不足?

樊教授:目前诊疗的最大问题可能是缺乏诊断金标准,我们希望能找到一些生物标志物用于该病的确诊。我们知道AD患者的脑脊液-Aβ42、脑脊液-tau蛋白水平在其临床早期诊断中具重要意义,但尚未发现ALS相关的具确诊意义的病理生理学标志物。

AME:那目前ALS有哪些鉴别诊断要点?

樊教授:要警惕false positive 和false negative.前者是过度阳性化(假阳性),如肌肉束颤,在正常人过度焦虑、劳累时,都可能出现,但患者来到门诊时,对罹患ALS的焦虑及价格不菲检查带来的压力,束颤可进一步加重。要防止误诊,对某些症状不要过度重视或夸大,避免增加病人的心理负担与经济压力。

后者是false negative, 要注意筛查是否存在肿瘤、甲亢、风湿免疫病等可能诱发ALS mimic syndromes(类ALS综合征)的疾病。ALS mimic与ALS的治疗不同,应以控制病因为主。此外,随访很重要,曾有一患者,前来就诊时表现为典型ALS症状,随访半年后发现该患者风湿免疫性疾病相关指标明显增高,后来按风湿治疗,各项指标恢复正常,十余年内ALS症状并没有再发展。此案例中,ALS与风湿免疫病同时出现,很难说只是巧合。所以一定要鉴别是原发性还是继发性ALS疾病,曾有一个患者,ALS治疗过程中发现甲亢,甲亢治疗后ALS病情也得以改善。有时候我们看到“ALS治愈”的新闻,其实更可能是“ALS mimic治好了”,类似ALS的临床症状也得到了改善。

肌电图“挑大梁”

AME:肌电图似乎在ALS的诊断中具有重要意义?

樊教授:临床早期诊断中,肌电图能“探查”到亚临床指标:譬如说,患者自我感觉仅仅下肢有异常,上肢正常,但通过肌电图可以发现上肢已发生肌肉神经源损害。ALS的肌电图特点是广泛性,而非局部的肌肉萎缩。所以一个规范的肌电图检查,应是全身的,患者只感觉手部肌肉“不好”,此时其他部位也应行肌电图检查,打个比方,颈椎病患者手部肌肉的萎缩是颈椎压迫造成的,多为局部病变,不会出现ALS广泛性萎缩的特点,此时一个全身肌电图检查对ALS与其他疾病的鉴别诊断非常重要。但这不意味着ALS的诊断要完全依赖肌电图,对症状典型的ALS中晚期患者,肌电图并非必须的,但同时这类患者已经错失了最佳治疗时机。

可将肌电图视为神经科查体的延伸,一般辅助检查,如核磁共振等,可提示患者脊椎受压情况,但最终是否诊断为颈椎病,还得看其结构变化是否与神经功能变化一致。日本曾经做过一个实验,用螺丝拧紧狗的颈椎,如一次性拧紧30%,那只狗就会立刻瘫痪,但这时做核磁共振,会发现狗的颈椎压迫并不“严重”。但如果用一年时间,慢慢地将螺丝拧紧70%,只剩30%颈椎空间,狗却并无特殊临床表现,仍是活蹦乱跳的,此时核磁共振显示颈椎压缩面积却非常大。而肌电图不是单纯的辅助检查,即使临床查体并未发现肌肉束颤、萎缩,但可能肌电图已经显示肌力萎缩了,这在临床上具有重要的提示作用。

反义寡核苷酸,关掉突变点

AME:今年9月,北医三院启动了“科技助力渐冻人公益项目”,研发了针对ALS的分子遗传学检测包,能给我们介绍一下该项技术吗?

樊教授:不管AD、PD还是ALS,都有10%左右患者有明显家族史。这类病人的致病基因是可溯的。研究发现,SOD1、TARDBP、FUS还有欧洲人群的C9ORF72(欧洲常见,中国少见)是ALS最常见的四个致病基因。通过对10%患者致病基因的研究,可对另外90%患者病情有更深刻的理解。从目前研究成果看,ALS发病很可能与蛋白异常有关,由TARDBP基因编码的TDP-43蛋白正常情况下存在于细胞核内,出现异常时该蛋白可从细胞核析出沉淀到细胞质,长期细胞不堪重负便可致坏死。不仅基因突变,环境也可以导致该蛋白异常,这对ALS散发病例的研究具重要意义。

北医三院这次开发分子遗传学检测包,主要针对家族性ALS,能精准找到发病是由哪个基因的哪个外显子、哪个突变位点导致的,再利用反义寡核苷酸技术,通过人工合成的小分子,将突变基因的“开关”关掉,也就是针对基因的药物治疗。适用于有家族史或者发病年龄少于30岁、父母健在、存在基因突变可能性的人群。给患者带来的直接好处有:1.倘若ASO技术治疗有效性得到验证,患者就可尽早获益了;2.对未发病的基因携带者(发病与否与遗传外显率、环境有关),及早检测有助于及早预防,通过规避过量剧烈运动、大量味精摄入、特殊工作环境等有害因素,使携带者晚发病甚至不发病。除外,已行基因检测的携带者,一旦发病,无需等典型临床症状出现,可第一时间进行治疗,干预越早,治疗效果越佳。

AME:对于不能治愈的ALS,能否给一些人文关怀建议?

樊教授:中国医生更注重病因诊断与治疗,容易忽视患者的生活质量问题,而在西方国家,ALS患者疼痛、呼吸、睡眠、流口水等问题,都是作为一个很大的专题在研究的。不仅要注重对患者生活质量的提高,还要帮助提高照料患者的亲属生活质量。

让病人参与自己的健康管理

AME:北医三院有丰富的神经系统慢病管理经验,能介绍一下贵院是如何开展神经病房的慢病管理吗?

樊教授:神经内科慢病主要是脑血管病,其管理的最大问题是二级预防,患者入院治疗,病情一般能得到初步稳定,但随年龄增长、其他危险因素增加,其复发率可达正常人九倍以上。所以我们尝试通过互联网建立慢病管理体系,把卒中预防做好。系统最大特点在于对患者开放,他可用专用账号在家上网登录系统,查看医院录入的自己的血压、血脂、用药等情况,出院后还可自己更新上述指标。此外,我们提供了一个医患交流专用的BS软件,安排医生轮值,及时回答患者在上面提的问题,这样子可以提高用药依从性,减少患者疑虑与犯错:比如二级预防是终身用药,血压血脂正常不代表能把降压药停掉,如果患者担心副作用想停药,我们可通过网络再指导他查肝功。这个系统最大特点是病人参与到自己的健康管理,直观向他展现各项指标的变化,让他产生自我健康管理的成就感。通过慢病管理系统,我院脑血管病患者复发率下降到3%(我国目前脑血管病年平均复发率可达12%~15%)。此外,我们还对患者进行了分层,极高危病人每3个月提醒前来复查一次,危险因素多者,建议到卒中随访门诊看,减少他们的挂号困难。

事实上,这个系统正在升级,下一步将与北大信息学院一同开发基于手机等移动终端的管理系统,通过手机就能进行慢病管理,更加便利普及。

图:樊教授与AME科学编辑畅谈ALS新进展

笔者| May Li, AME publishing company, science editor

 

杂志介绍

Annals of Translational Medicine(《转化医学年鉴》,简称ATM)创刊于2013年初,自2014年起改为月刊,是一本开放获取、同行评审的英文医学期刊。2014年9月5日,成为丁香园旗下的AME 出版社第9本被PubMed收录的期刊。ATM杂志专注于报道转化医学研究领域的最新成果,为诊断、预防和临床研究提供前沿和实用信息。本杂志关注的领域不仅仅包括多学科综合治疗、生物标志物、影像学、生物学、病理学和医学技术进展,还包括营养学、外科、公共卫生学、人类遗传学、基础科学、教育学、社会学和护理等相关领域。

本文题图来自网络……

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ATM 杂志已被PubMed收录,点击【链接】即可了解 “转化医学”成长史。http://kysj.amegroups.com/articles/1174

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