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AME阴性结果解读002| 含曲妥珠单抗方案,风险PK效益?

Published at: 2015年第1卷第S1期

Filippo Montemurro 1
1 M.D.,Unit of Investigative Clinical Oncology and Division of Medical Oncology,Fondazione del Piemonte per l’Oncologia, Institute of Candiolo Cancer Center (IRCCs)
关键词:

编者按:昨天,小编跟大家分享了一篇阴性结果的前列腺癌三期随机双盲试验,并邀来专家对该该结果的意义作了解读,今天,科研时间再接再厉,请来 Filippo Montemurr 医生 (Institute of Candiolo Cancer Center), 针对 Lancet Oncology 一篇阴性结果文章撰写了解读文章(将发表在 Translational Cancer Research 2015年12月刊),同时邀来中国人民解放军总医院(301医院)肿瘤科的冉飞武医生翻译该文,赶快来看第二篇阴性结果,又给我们带来了什么样的积极意义吧。

摘要:乳腺癌病人中约15% 的病人HRE2阳性,针对人表皮生长因子受体2(HER2)的靶向治疗极大地提高了携带HER2基因扩增和/或HER2蛋白过表达的乳腺癌的治疗效果。自抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗的最初应用开始,大家清楚地认识到曲妥珠单抗与常规化疗联合可以极大程度地提高HER2靶向治疗的作用。然而,临床也发现当曲妥珠单抗与蒽环类药物联合应用时心脏毒性的发生率明显升高,但是,蒽环类药物过去几十年至目前都在乳腺癌的治疗中有着至关重要的地位。虽然,对于选择性可手术切除的乳腺癌,术前接受曲妥珠单抗联合蒽环类药物可取得较高的病理完全缓解率,但是,在大多数抗-HER2方案中还是尽量避免与蒽环类药物联合应用。一项近期发表的随机研究直接比较了目前标准的治疗方案,即先给予蒽环类药物随后给予紫杉类药物联合曲妥珠单抗,与先给予紫杉类药物随后给予蒽环类药物联合曲妥珠单抗新辅助治疗早期、可手术切除的乳腺癌。有关这项研究,一个现实的问题是,含曲妥珠单抗方案对疗效的提高是否值得冒与蒽环类物药联合应用发生心脏毒性的风险。本篇述评将回顾这项研究的背景,讨论其结果对目前的临床实践及未来这一领域研究的影响。

关键词: 乳腺肿瘤,HER2,曲妥珠单抗,帕妥珠单抗,拉帕替尼,化疗,蒽环类药物,转移性,辅助,新辅助。

早期HER2阳性乳腺癌病人曲妥珠单抗是否应该与蒽环类药物同时应用?

――曲妥珠单抗和蒽环类药物在早期乳腺癌中的应用

曲妥珠单抗是第一个应用于临床的抗人表皮生长因子受体2(HER2)治疗药物,是乳腺癌治疗历史上的重大进展。HER2 基因扩增约可见于15%乳腺癌,HER2 基因扩增可导致其产物——一种跨膜酪氨酸激酶受体过表达。这一变异是这一类型乳腺癌高度侵袭性表型的原因,具体表现为局部手术后复发率增高,容易远处转移,常累及内脏器官和中枢神经系统,对内分泌治疗抵抗,转移性病例生存期短等。曲妥珠单抗HER2-靶向治疗可以显著延长转移性乳腺癌病人的生存期,对于可手术切除乳腺癌病人,曲妥珠单抗辅助治疗可以显著提高治愈率。新的抗HER2药物亦对HER2阳性乳腺癌具有良好的治疗效果,即使是对一些过去我们认为难以治愈的病例,但是,一个关键的问题是,如何应用源自曲妥珠单抗的临床经验对这些病人进行抗HER2治疗。曲妥珠单抗单药治疗HER2阳性转移性乳腺癌的疗效中等。既往在转移性乳腺癌的治疗结果示,有效率为15%-35%。

正如临床前研究的建议以及一些尚未完全清楚的原因,曲妥珠单抗的HER2靶向作用潜力是在与常规化疗联合时更强。这一原理被应用在曲妥珠单抗的关键性研究中,曲妥珠单抗也因为这项研究获得了上市批准。在这项研究中,HER2阳性乳腺癌病人随机接受化疗加或不加曲妥珠单抗一线治疗转移性疾病。依据病人辅助治疗阶段是否接受过蒽环类药物,研究采用的化疗方案不同。对于未接受过蒽环类药物的病人,化疗方案为AC (阿霉素 60 mg/m2 或表阿霉素 75 mg/m2 ,环磷酰胺 600 mg/m2 ,每3周,≥6个周期)。辅助治疗接受过蒽环类药物的病人,则采用紫杉醇175 mg/m2,每3周,≥6个周期。这一研究结果表明,与单纯化疗相比,联合曲妥珠单抗治疗可以提高缓解率、无疾病进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。 然而,出人意料的是,曲妥珠单抗导致心功能障碍的发生率明显升高,左室射血分数(LVEF)下降发生率达27%,包括蒽环组16%的心衰(NYHA III级或IV级)发生率,而对应的AC组分别为8%、4%。紫杉组心脏毒性(NYHA III级或IV级)总的发生率为13%,两组无统计学意义。

这一系列发现促使了对那一时期所有曲妥珠单抗的研究进行回顾性分析,试图弄清楚HER2在心脏功能中的角色。曲妥珠单抗可引起LVEF下降,然而,与蒽环类药物引起的心肌病不同,蒽环类药物会导致心肌纤维的不可逆性损害,而曲妥珠单抗对心脏的损伤停药后大多是可逆的。分子生物学研究表明HER2与胚胎心脏发育有关。此外,表皮生长因子受体(EGFR)家族包括HER2,还与蒽环类药物导致的氧化损伤修复有关。 因此,药物抑制了心脏HER2的生理功能,可以解释蒽环类药物和曲妥珠单抗联合应用时心脏毒性的发生原因。从曲妥珠单抗早期的临床研究至今,这一发现对任何一种抗HER2治疗策略的设计都有着深远的影响。当给予抗HER2药物时,无论是临床研究中还是目前的临床实践中都常规进行基础心脏状况的筛选、避免与蒽环类药物联合应用、规律的心脏监测以及主动给予心脏药物干预等。

当曲妥珠单抗用于辅助治疗时如何处理曲妥珠单抗相关的心脏毒性是一个大家都非常关注的问题,因为在辅助治疗阶段蒽环类药物是辅助化疗方案一个重要的组成部分。实际上,一项关于含蒽环类药物方案对比CMF类似方案辅助疗的荟萃分析发现,含蒽环类药物方案的疗效主要见于HER2阳性的乳腺癌病人。除了严格的心脏入选标准外,研究者在采用含曲妥珠单抗方案时通常会:在蒽环类药物之后给予曲妥珠单抗及与紫杉类药物同时应用,采用无蒽环类药物的辅助化疗方案与曲妥珠单抗全程联用,或者无论什么化疗方案,曲妥珠单抗都在化疗后应用。曲妥珠单抗与化疗部分或无重叠可能会限制曲妥珠单抗治疗的疗效,一些作者在评价蒽环类药物与曲妥珠单抗联合治疗转移性疾病的可行性时,蒽环类药物采用常规剂型或脂质体型。

相关研究并没有在安全性和便利性方面表现出令人信服的证据,但由M.D.安德森癌症中心进行的一项小型研究结果引起大家的关注。 HER2阳性可手术切除的乳腺癌病人随机接受新辅助化疗,方案为4周期紫杉醇(225 mg/m2,24小时连续输注,每3周),随后4周期FEC75(5-FU 500 mg/m2, 表阿霉素 75 mg/m2,环磷酰胺500 mg/m2,每3周),联合或不联合曲妥珠单抗(24周)。这项研究在入组42例病人后提前关闭了,因为曲妥珠单抗联合化疗组病人取得出人意料的病理完全缓解率(pCR),高达66.7%,而单纯化疗组仅为25%(见表1)。后期的随访发现,经曲妥珠单抗联合化疗取得pCR 的病人具有很高的无疾病进展率,接近90%。更为重要的是,作者没有观察到这一方案具有明显的心脏毒性。在M.D.安德森研究之后,其他研究团队的研究证实,曲妥珠单抗联合化疗可取得良好的pCR,心脏毒性可以接受(见表1)。来自芬兰的一项研究,虽然也是小型研究,但非常有意思,研究中辅助治疗先给予紫杉类药物或长春瑞滨,随后给予FEC,同时联用曲妥珠单抗9周。无事件生存期(EFS)和OS的风险比与曲妥珠单抗注册试验的风险比处于同一范围,而曲妥珠单抗注册试验中曲妥珠单抗不与蒽环类药物联用,曲妥珠单抗用药1年。芬兰的这项研究中,曲妥珠单抗组心脏毒性也没有明显升高。

这些研究结果建议,我们再次考虑曲妥珠单抗和蒽环类药物联合治疗早期乳腺癌时曲妥珠单抗方案的优化。就曲妥珠单抗相关的心脏毒性而言,我们必须要考虑的是小型新辅助化疗研究中的病人可能只代表部分经选择病人,而经选择病人与临床实践中的病人只有部分重合。基于人群的研究显示,常见的心脏状况本身并不一定是治疗的禁忌症,即使是针对心脏毒性已经采用了各种预防措施,但是,心脏毒性的发生率仍是比临床研究所报道的要高。基于这些原因,为了提高含曲妥珠单抗方案的疗效而冒风险同时联用蒽环类药物最近成为一个开放性议题。

一项随机研究初步表明这种“全程联用”方式可取得良好的缓解率。 Z1041试验对282例早期HER2阳性乳腺癌随机给予序贯组(4周期FEC75,然后紫杉醇周疗,80 mg/m2/w,12周,加每周曲妥珠单抗,4 mg/kg首次,然后每周2 mg/kg)或联合组(紫杉醇周疗,然后4周期FEC75,曲妥珠单抗与紫杉醇同步即开始应用,共24周)。完成治疗后病人按计划进行乳腺癌切除术,然后继续曲妥珠单抗治疗共计1年。主要研究终点是乳腺pCR,研究假设联合组较序贯组预期25%的pCR提高20%或更高。病人选择严格按照心脏入选标准,包括无心肌梗塞、充血性心衰、心肌病或需要药物治疗的心脏病史、严重传导异常、瓣膜病、ECG示心脏肥大、心室肥大或控制不良的高血压等。

这一试验最重要的发现是,曲妥珠单抗用药时间加倍,及与紫杉类和蒽环类药物全程联用取得的高pCR与常规的序贯组相似,而序贯组曲妥珠单抗用药时间减半(12周)(见表1)。实际上,后一组的pCR率比预期要高。这一研究也证实了曲妥珠单抗与蒽环类药物联用的可行性,在经严格挑选的病人中(如前述)心脏毒性可接受。Z1041试验的结果印证了既往报道的TRYPHAENA试验结果(见表1) ,在TRYPHAENA试验中,HER2抑制包括曲妥珠单抗和另一个抗HER2单抗帕妥珠单抗。结果表明,抗HER2治疗是否应该全程联合蒽环类和紫杉类药物不再是问题。进而,他们表示经典的HER2治疗方案(蒽环类药物、紫杉类药物、联合应用和用药时间)很难再取得pCR或治愈率的提高。实际上,两个研究应用单药化疗联合HER2双靶向治疗(加用TKI 拉帕替尼或帕妥珠单抗),仅16周就可取得较高的pCR(见表1)。

在这两个研究中,术后重新接受HER2靶向治疗前,给予了含蒽环类药物方案。有一个大家关心的问题是,病人新辅助治疗达到pCR,继续蒽环类药物治疗的意义到底何在。实际上,并不所有取得pCR的病人就有较长的无事件生存期,但对部分病人而言,蒽环类药物及其相关的普通毒性和心脏毒性是完全可能避免的。另一方面,BCIRG 006试验结果显示,AC方案后多西他赛加曲妥珠单抗相比于不含蒽环类药物方案多西他赛联合卡铂加曲妥珠单抗仅表现出DFS和OS的轻微增高。这表明有一部分HER2阳性肿瘤是可以通过含蒽环类药物方案联合HER2靶向治疗获得治愈的。

从现在开始,临床医生治疗可手术切除的、具有高危复发风险的HER2乳腺癌时,可以参照Z1041研究的结果给予类似的治疗。然而,真正的挑战在于,特别是在这个多HER2靶向治疗策略时代,怎样依据肿瘤的临床和生物学特征给予不同强度的治疗。越来越多的研究表明,乳腺癌特别是HER2阳性乳腺癌,依据其分子异质性可以进行进一步分子分型。弄清这种异质性对于HER2阳性乳腺癌而言,在优化治疗的毒性/效果和成本/效率比方面具有显著的意义。从这一角度看来,抗HER2辅助治疗越来越多用于肿瘤小、淋巴结阴性的HER2阳性病人,增加化疗组分的疗效应该成为研究的一大重点。然而,需要更多关于生物学标记物的转化性研究,这些生物学标记物将有助于依据病人从某一种治疗中获益的程度对病人进行分层。不幸的是,对蒽环类药物敏感性最有希望的候选生物学标记物――拓扑异构酶2基因状态或蛋白表达,人们还没有一致的看法。当然,相关领域的进一步研究应该尽力确定哪一些病人蒽环类药物可以省略,而另一些病人,蒽环类药物仍可起着挽救生命的重要任务。

表1. 一些抗HER2方案新辅助治疗试验

1乳腺和腋窝无残留

2 LVEF下降总的发生率>10%

3pCR 定义为乳腺无残留侵袭性病变

4心脏审查小组报告

51例NYHA II级充血性心衰

缩写: pCR, 病理完全缓解; LVEF, 左室射血分数; CHF, 充血性心衰; T, 紫杉醇; FEC, 5-氟尿嘧啶,表阿霉素和环磷酰胺; H, 曲妥珠单抗; A, 阿霉素; CMF, 环磷酰胺, 甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶; L, 拉帕替尼; D, 多西他赛, P, 帕妥珠单抗; scH, 皮下注射曲妥珠单抗

笔者| Filippo Montemurro, M.D.,Unit of Investigative Clinical Oncology and Division of Medical Oncology,Fondazione del Piemonte per l’Oncologia, Institute of Candiolo Cancer Center (IRCCs)

译者| 冉飞武,中国人民解放军总医院(301医院)肿瘤科医生。2002年毕业于白求恩医科大学。曾在核心期刊发表文章10余篇。

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杂志介绍

Translational Cancer Research (《癌症转化研究》,简称TCR杂志;Print ISSN: 2218-676X; Online ISSN 2219-6803, www.thetcr.org), 是以台湾大学 Eric Chuang 教授为主编,Scripps Proton Therapy Center 中心主任 Huan Giap 医生、中国医学科学院徐兵河教授为副主编的一本肿瘤期刊,创刊于2012年,为双月刊,同是开放获取同行评议的国际期刊。作为基础研究和临床治疗之间的桥梁,杂志主要发表关于肿瘤的危险评估,细胞及分子特性,预防,检测,诊断及治疗方面的最新研究结果、最新技术和治疗方案。

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点击【链接】可在线阅读英文原文,并可下载PDF版本:http://www.thetcr.org/article/view/2744/3288

Doi:10.3978/kysj.2014.1.302

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