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AME科研资讯| 黑色素瘤BRAF、MEK、KIT抑制剂毒副反应及处理

Published at: 2015年第1卷第S1期

申鹏 1
1 南方医院
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编者按:由北京大学肿瘤医院及中国临床肿瘤学会共同主办的第二届北京黑色素瘤国际研讨会将于2014年10月18-19日北京五洲皇冠国际酒店召开。而AME 旗下 CCO 杂志关于 "Systemic Treatment of Cutaneous and Mucosal Melanoma" 专刊将作为大会读物出现在该会议上。 现在让我们一起品读南方医院申鹏医生对该专刊 "BRAF, MEK and KIT inhibitors for melanoma: adverse events and their management" 一文的解读。

MAPK和PI3K/AKT信号通路在黑色素瘤的发生、发展和转移中发挥重要作用,针对这些通路的靶向药物也应运而生,其中BRAF、MEK及c-KIT抑制剂为此领域的主要作用靶点。截至目前,FDA和EMA已批准两种BRAF抑制剂Vemurafenib和Dabrafenib用于治疗BRAF突变的不可手术或转移性黑色素瘤,尚有一些BRAF抑制剂在进行临床实验。2013年,FDA批准首个MEK1/MEK2抑制剂Trametinib,同样也有一些MEK抑制剂在进行临床实验。与BRAF抑制剂不同,MEK抑制剂对于BRAF突变和NRAS突变的黑色素瘤均有活性。2014年1月FDA批准MEK抑制剂Trametinib和BRAF抑制剂Dabrafenib联合治疗方案。

治疗黑色素瘤的靶向药物显示出令人欣喜的疗效,同时这些药物也具有特殊类型的毒副反应。由德国Essen大学医院皮肤科主任Dirk Schadendorf教授团队撰写的 "BRAF, MEK and KIT inhibitors for melanoma: adverse events and their management" 为我们详细的展示了目前临床上使用的BRAF, MEK和KIT抑制剂的毒副反应和处理。清楚的认识这些毒副反应有助于毒副反应的处理、预防不必要的降低药物剂量和治疗中断。关于adverse events的翻译,个人更倾向于“毒”副反应,这样更能提醒大家“是药三分毒”,在我们对药物神奇疗效赞誉的同时还应清醒的关注药物带来的毒副反应,有些毒副反应甚至是致命性的。

超过90%的患者接受BRAF抑制剂治疗时出现毒副反应,通常是轻至中度的。如果患者出现不能耐受的2度或3度毒副反应应停止治疗直到毒毒副反应降为0-1度或降低1个剂量等级使用。如果出现4度毒副反应,永不再用该药物或停止治疗直到毒毒副反应降为0-1度并降低2个剂量等级使用Vemurafenib,降低1个剂量等级使用Dabrafenib。如果患者QT间期时间>500ms,则不能使用Vemurafenib。常见的副反应包括关节痛、疲乏、恶心、腹泻和头痛。一些重要的毒副反应及其处理在文中也做了详细介绍,非皮肤毒毒副反应主要包括:QT间期延长、关节痛、发热、肝肾功能损伤、眼部异常、神经症状、胰腺炎、超敏反应、非皮肤的继发肿瘤和肿瘤复发。处理策略多为密切监测、停药或降低药物剂量和对症处理。BRAF和MEK抑制剂的皮肤性毒副反应,包括:光敏感性,皮疹,角化棘皮瘤型/鳞状细胞癌,脂膜炎,足底角化过度症,头发改变,新发痣和黑色素瘤,严重的皮肤反应(如:Stevens-Johnson综合征),放射敏感性。主要处理策略为避免紫外线照射,使用润肤剂,避免皮肤刺激,局部切除病变等。

Trametinib是目前FDA批准唯一的MEK抑制剂,可能引发严重的毒副反应,其中一些可能危及生命,主要包括心肌病(包括心脏衰竭)、视网膜色素上皮脱离(RPED)、视网膜静脉阻塞(RVO)、间质性肺病或肺炎、肌酸激酶增高、神经症状(dropped head syndrome)、生殖毒性。

接受Dabrafenib和Trametinib联合治疗的病人最常见不良反应包括:发烧、发冷、疲劳、皮疹、恶心、呕吐、腹泻、中性粒细胞减少。联合治疗组痤疮样皮炎和角化棘皮瘤型的鳞状细胞癌发生率较单用Dabrafenib降低。严重的不良反应包括出血、血栓、心力衰竭、皮肤和眼睛问题及肾损害。FDA强调:应该告诫育龄妇女Trametinib和Dabrafenib会导致婴儿出生缺陷,以及应该告知使用这两种药物治疗可能导致不育。

目前上市的KIT抑制剂有Imatinib, Sunitinib, Dasatinib和Nilotinib,但这些药物都没有被FDA或EMA批准用于治疗黑色素瘤。但应该知道的是c-KIT的突变在黑色素瘤中同样很重要,特别是在粘膜和趾端的黑色素瘤可有20-30%的病例中有c-KIT的突变。这些类型的黑色素瘤在西方国家的白人群体中占不到20%,但是在亚洲人群中却超过70%。目前所知的KIT抑制剂的毒毒副反应多来自其他瘤种,因此这些毒毒副反应的发生不能简单移植到黑色素瘤药物使用中。常见的毒副反应包括:骨髓抑制、疲乏、体液潴留、QT间期延长。多数患者可耐受。约46%的使用imatinib的患者需要降低药物剂量,而这在其他KIT抑制剂中则少见。

综上,临床医生在使用MEK和KIT抑制剂治疗黑色素瘤时,一定要清醒的认识到这些靶向药物的毒副反应,并密切监测,及时处理,使患者得到最大获益。

编译|申鹏,副主任医师、医学博士。长期从事恶性肿瘤的临床诊疗、科研和教学工作,擅长肿瘤生物靶向治疗,实践肿瘤规范化、个体化诊疗,尤其在呼吸系统和消 化系统肿瘤的诊疗领域。先后主持和参与国家自然科学基金和广东省自然科学基金。参与肿瘤药物临床试验多项。在 SCI 和核心期刊发表了相关论文 20 余篇。副 主编肿瘤学专著 1 部,参编专著 3 部。

原文作者|Elisabeth Livingstone, Lisa Zimmer, Julia Vaubel, Dirk Schadendorf

Department of Dermatology, University Hospital Duisburg-Essen, Essen, Germany

Antonio C. Buzaid: Consultancies (GSK, BMS, MSD/Merck, Roche), Honoraria (BMS, Roche); Sanjiv S. Agarwala, Consultancies (GSK, MSD/Merck, Roche), Honoraria (GSK, MSD/Merck, BMS, Roche); Axel Hauschild, Consultancies (GSK, MSD/Merck, Roche), Honoraria (GSK, MSD/Merck, BMS, Roche); Michael B. Atkins, Consultancies (GSK, BMS, MSD/Merck, Roche), Honoraria (GSK, MSD/Merck, BMS, Roche).

杂志介绍

Chinese Clinical Oncology (《中国临床肿瘤学杂志》)由中国临床肿瘤学会提供学术支持,为一本专注在肿瘤领域的中国特色指南,希望为发展中国家提供可行的治疗方案。它是一本面向国际,经同行评审,并开放阅读的杂志。杂志旨在为国际医生和医学研究者提供肿瘤研究的最新进展,包括肿瘤预防,诊断和治疗,指导医生学者们把这些研究成果应用于临床实践。

CCO 最新一期专刊 "Systemic Treatment of Cutaneous and Mucosal Melanoma" 由第二届北京黑色素瘤国际研讨会大会主席郭军教授,巴西 Antonio Ermírio de Moraes肿瘤中心Antonio C. Buzaid教授和美国宾夕法尼亚州Luke's癌症中心黑色素瘤科Sanjiv S. Agarwala 教授担任客座主编。郭军教授对该专刊评价道:“这一期是国际顶尖专家和我们中国的专家共同去完成的有中国特色的黑色素瘤的目前治疗现状的综述,在这个过程中特别强调了肢端和粘膜黑色素瘤,包括手术,辅助治疗、四期治疗、化疗、免疫靶向治疗等等最好的资料汇总,出了最新一期的贴近亚洲患者最新进展的一本综述集,这本综述集代表了全球对于枝端和粘膜黑色素瘤治疗目前辅助治疗、刺激治疗、手术治疗等等的共识。”

本文题图来自网络……

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点击【链接】查看发表在CCO 黑色素瘤专刊的英文全文:BRAF, MEK and KIT inhibitors for melanoma: adverse events and their managementhttp://www.thecco.net/article/view/3807/5239

Doi:10.3978/kysj.2014.1.263

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