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AME科研资讯| 数学计算模型:开辟肿瘤学研究新思路

Published at: 2015年第1卷第S1期

冷雪峰 1
1 成都大学附属医院心胸外科
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编者按:赌城蒙特卡罗是怎么跟分子生物学扯上关系的?来自成都大学附属医院心胸外科的冷雪峰医生,对AME旗下TCR杂志2014年6月特刊 "Statistical and bioinformatics applications in biomedical omics" 中 "Identification of cancer mechanisms through computational systems modeling"一文进行了编译解读,介绍了蒙特卡罗方法(一种随机模拟方法),并提出数学计算模型或将开辟肿瘤学研究新思路,下面来一睹为快。

提到Monte Carlo法很多人都很陌生。蒙特卡罗方法又称统计模拟法、随机抽样技术,是一种随机模拟方法,以概率和统计理论方法为基础的一种计算方法,是使用随机数(或更常见的伪随机数)来解决很多计算问题的方法。将所求解的问题同一定的概率模型相联系,用电子计算机实现统计模拟或抽样,以获得问题的近似解。为象征性地表明这一方法的概率统计特征,故借用赌城蒙特卡罗命名。

将类似的数学计算方法结合计算机系统模型将对疾病相关的分子生物学机制等研究带来新的途径。这里引入来自乔治亚理工学院和埃默里大学医学院Eberhard O. Voit和Zhen Qi带来的关于结直肠癌嘌呤代谢途径的相关研究。

仅在美国,2011年就有大约140,000人被诊断为结直肠癌,其中接近50,000死于此病。无论在实验室还是临床,结直肠癌一直是研究的热点。当出现一个表观遗传学改变时,将伴随上百个基因表达的变化。基于此,就提出了几个问题:众多靶基因其中之一的改变是否与肿瘤的发生、发展直接相关呢?明显影响基因的至关重要因素是哪些?能够解决这些问题不仅能帮助我们加深癌症分子机制的认识,而且会有益于结直肠癌诊断及靶向药物治疗的发展。

由于肿瘤细胞增殖生长需要核苷酸,而嘌呤代谢途径恰能生产大量的核苷酸。此项研究则基于嘌呤代谢的数学模型和设计相关计算方法学来推断结直肠癌的分子机制。

数据来源:

16例结直肠肿瘤标本和癌旁正常组织相关代谢产物的信息来自Hirayama团队所提供(Cancer Research, 2009)。当然,并不是所有涉及嘌呤代谢途径的产物都纳入分析,也不是纳入的代谢产物都在肿瘤组织和正常组织中的变化有统计学意义。

嘌呤代谢数学模型和计算推断方法:

嘌呤代谢途径由复杂和高度调节的通路系统组成,究其重要性,代谢过程中的异常与人类很多疾病相关,也包括癌症。Curto和其团队设计了人类嘌呤代谢数学模型。由于这个系统可以在代谢产物水平较大变化的情况下依然保持其稳定的特性,故此项研究没有做任何变动直接使用了Curto模型。

在模型模拟的过程中,可以轻松改变一个,几个甚至同时改变所有酶的活性,从而评估有多少干扰因素作用于代谢产物水平的变化。这个过程共分为三个步骤。第一步先将所有酶和非酶类反应同时做相应的改变,将模拟结果与现有代谢组学数据进行比较。经过无数次的模拟过程,挑选和过滤有意义的数据再进入下一步的分析。不同于第一步的定性标准,第二步是在代谢组学数据中通过定量的标准,进一步使用Monte Carlo法计算出每一个数据模拟结果的差异,以及代谢产物水平的相对变化。最终从第一步1,000,000个模拟中筛选出100组参数值进入下一个阶段。第三步则是应用参数初始值,采用基于优化过流程的遗传学算法来确定那些最有可能受癌症影响的位点。此步骤不仅可以推断出最可能的靶位点,而且也可以得到相应的作用强度。

最终从接近一百万次的模拟运算中,经过三个步骤,得出3个酶类(ATASE, 5NUC, XD)最有可能作用于结直肠癌。虽然这3个酶并不能完全解释结直肠肿瘤全部嘌呤代谢系统的改变,但相比较其他的“组学”和高通量数据,这些代谢组学数据具有特殊的优势。通过代谢产物的形式,可以结合相关功能、分子学机制或者酶活性改变等内容来进行研究。可能一开始这种“关联性”是不明确的,但是通过对数据的提取、筛选,再加上定制化的数学计算模型和计算推断方法,就可以有效的得以实现,并且这种纯粹的计算推断模型对于各种信息及数据的获取可以避免偏倚的产生,然而这些对于传统的实验学手段是很难想象和企及的。

注解:

ATASE: Amidophosphoribosyltransferase

5NUC: 5'-nucleotidase

XD: Xanthine oxidase or xanthine dehydrogenase

笔者| 冷雪峰,成都大学附属医院心胸外科,AME学术沙龙委员,IASLC会员。从事胸部肿瘤基础和临床研究,发表SCI及中文核心期刊十余篇。

 

杂志介绍

Translational Cancer Research (《癌症转化研究》,简称TCR杂志;Print ISSN: 2218-676X; Online ISSN 2219-6803, www.thetcr.org), 是以台湾大学 Eric Chuang 教授为主编,Scripps Proton Therapy Center 中心主任 Huan Giap 医生、中国医学科学院徐兵河教授为副主编的一本肿瘤期刊,创刊于2012年,为双月刊,同是开放获取同行评议的国际期刊。作为基础研究和临床治疗之间的桥梁,杂志主要发表关于肿瘤的危险评估,细胞及分子特性,预防,检测,诊断及治疗方面的最新研究结果、最新技术和治疗方案。目前出版的特刊中,肿瘤的放射治疗占有一定比重。

TCR 杂志近期邀请到美国 Moffitt 癌症中心的 Dung-Tsa Chen 博士和 Yian Ann Chen 博士共同担任客座主编,组织"Statistical and bioinformatics applications in biomedical omics research" 特刊,于2014年6月顺利出版。

本文题图来自网络……

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点击【链接】查看被编译文章 "Identification of cancer mechanisms through computational systems modeling" 原文全文:http://www.thetcr.org/article/view/2650/html

Doi:10.3978/kysj.2014.1.254

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