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ASTRO 2014 AME解读| 直肠癌新辅助放化疗时代降临,胃癌紧随其后?

Published at: 2015年第1卷第S1期

李桂超 1
1 复旦大学附属肿瘤医院
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编者按:第56届美国肿瘤放疗协会年会( ASTRO 年会)虽已于9月17日在旧金山莫斯康展览中心落幕,但作为学界年度盛宴,其留给各临床工作者的余响可谓未绝。继9月25日推送了三篇 ASTRO 亮点解读:《临床实践指南的5个不推荐》、《头颈部肿瘤放射治疗进展与亮点》、《食管癌研究亮点》后(点击【阅读原文】进入科研时间官网查看),这次,小科为大家邀来复旦大学附属肿瘤医院李桂超医师,深度解读会议内容,下面先来看看,直肠癌与胃癌。是否迎来了术前新辅助放化疗的时代?

直肠癌(术前)新辅助放化疗时代已来临,胃癌能否紧随其后?

2014年9月14日至2014年9月17日第56届 ASTRO 会议在美国 San Francisco 顺利召开。本届会议胃与直肠放射治疗的进展与亮点主要在于:

1.直肠癌的放射治疗

对于局部晚期直肠癌新辅助放化疗仍是标准治疗方案,在此基础上也越来越重视个体化治疗的探索,同时也给直肠癌的治疗方式带来了很多新的变化。

1)低位直肠癌患者新辅助放化疗后,肿瘤退缩较好的治疗模式的探索:

法国的GRECCAR2 III期随机研究对比了在新辅助放化疗反应较好的低位T2-T3期直肠癌中,应用局部切除术(LE)与全直肠系膜切除术(TME)的早期结果。在该研究中,距肛<8cm并且肿瘤最大径<4cm的T2-T3期直肠癌在新辅助放化疗取得较好临床疗效(残余肿瘤<2cm)后被随机分为LE组与TME组,LE组术后病理为ypT0-1的患者予以观察,ypT2-3或R1切除则予补救性TME. 自2007-2012年,来自法国15个中心的186名患者接受了新辅助放化疗,其中148名进行了随机,145名纳入分析。LE组的手术依从性优于TME组(99% vs.85%,p=0.002),LE组中35%(26/74)的患者进行了补救性TME. 总体的病理反应率为ypT0:40%,ypT1:21%,ypT2:32%,ypT3:7%。转移淋巴结数目在放化疗反应好(ypT0-1)与反应差(ypT2-3)组有明显差异(0% vs.15%,p=0.012)。该研究的初步结果表明对于这部分高度选择性的患者(距肛<8cm,最大径<4cm,T2-T3期)新辅助放化疗后临床及病理缓解率均较高,T分期明显降期的患者合并淋巴结转移的风险较小,因此对这部分患者一旦放化疗后能取得较好的临床疗效时,LE术可能成为较好的选择。此研究的2年局部及远处复发率、肛门功能等情况将在2015年发布。

2)调强放疗对于局部控制和和pCR率的影响

RTOG 0822试验的疗效分析显示:应用IMRT技术对局部晚期直肠癌患者行新辅助放化疗,局部控制率与三维适型技术的治疗方案相当,而pCR率也与其他以5-FU和奥沙利铂为基础的同期放化疗方案一致。虽然目前IMRT技术在直肠癌放疗指南中为临床研究中适宜应用,该研究说明在适当的质量控制下,IMRT技术的应用并没有降低局部控制率和pCR率,而且该研究的前期报道显示治疗毒性的降低。

3)联合靶向治疗

数项研究结果显示术前放化疗,在卡培他滨同期化疗的基础上联合奥沙利铂病理缓解率与单药相似,但增加了毒性反应的发生率。

在联合卡培他滨的同期化放疗的基础上联合靶向治疗药物的结果又会如何呢?“PARP抑制剂Veliparib联合卡培他滨在局部进展期直肠癌术前放化疗临床1b期安全性及耐受性研究”就这个问题的探索在本次会议上进行了报道。

Veliparib是一种有效的PARP1和PARP2抑制剂,该口服制剂在体外显示出良好的放疗增敏作用。杜克大学牵头该多中心的临床1b期剂量递增研究,II-III期直肠癌在放疗(50.4Gy/1.8Gy/fx)同期应用卡培他滨(825mg/m2 bid,M-F),Veliparib(20mg-400mg bid)从放疗次日应用至放疗结束后第2日,采用暴露-调整连续重新评估方法确定Veliparib最大耐受剂量为400mg。研究共入组30例患者,发生率最高的前四位不良反应分别为恶心(40%)、乏力(37%)、腹泻(30%)和呕吐(20%),3-4度不良反应有贫血(3%)、淋巴细胞减少(3%)及腹泻(7%)。72%的患者获得肿瘤降期,28%达到pCR。药代动力学显示同时用Veliparib并不影响卡培他滨的药物代谢。Veliparib 400mg联合卡培他滨和放疗显示出较好的安全性与耐受性,为后续II期临床研究提供了依据。

4)预测方法的探索

放射敏感性的预测:一项关于结肠癌原发性与转移灶放射敏感性差异的研究,应用放射敏感性指数(radiosensitivity index,RSI)分析不同部位转移灶的放射敏感性,提示不同部位的转移灶其放射敏感性存在差异,从而可以指导局限性转移患者选择SBRT的治疗。

列线图预测局部进展期直肠癌TME术后长期生存情况:

我国的中国医学科学院肿瘤医院根据2000至2010年单中心的1798例术后病理证实为II/III期的直肠癌数据构建了用于预测OS的列线图模型(nomogram)。这批患者的中位随访时间为59.8个月,Cox模型分析筛选出年龄、性别、ECOG评分、组织学分级、同期放化疗、pT分期、pN分期、肿瘤残留、辅助化疗周期、放疗中断、IMRT是影响OS的协变量,并应用这些参数构建了列线图模型,可预测患者的5年OS。内部验证显示出较好的校正图及C-指数(0.7105),该模型未来可能用于直肠癌预后及术后治疗指导,但临床应用前尚需要其它中心进行外部验证。

复旦大学附属肿瘤医院进行了单中心的局部晚期直肠癌新辅助放化疗后根治术后患者的3个nomogram模型的验证性研究,在5-年LR、DM和OS预测价值进行了验证,结果表明具有良好的辨别力。

当新辅助放化疗及TME手术成为了局部进展期直肠癌的标准治疗之后,围绕新辅助放化疗开展的研究也成为了关注的热点。

2. 胃癌的放射治疗

对于胃癌放疗的研究,相对于直肠癌而言比较滞后,但是仍然有很多中心的学者对于胃癌的放疗进行研究和探索,主要集中在术后放疗方面,本届会议关于胃癌的亮点主要为:

1)术后放疗患者预后因素的研究

一项研究提示对于接受术后放化疗的局部晚期胃癌患者而言,EGFR、IGF-1R和吸烟可以作为新的预后因素。

2)辅助放化疗同期化疗药物

我国的中国医学科学院肿瘤医院就术后放疗联合S-1同期化疗的探索性研究,结果提示S-1联合IMRT作为辅助治疗手段,对于局部进展期胃癌患者示安全和可被耐受的。S-1最大耐受剂量为80mg/m^2/d,剂量限制毒性反应为:恶心、食欲减退和血小板减少。

3)胃食管结合部癌新辅助放化疗的探索

俄勒冈卫生科技大学对于食管/胃食管结合部患者,应用改良的CROSS研究治疗方案,术前给予顺铂/紫杉醇为基础的放化疗,然后行根治性手术治疗。共入组27例患者,平均给予了6周期的顺铂/紫杉醇方案的术前化疗,中位放疗剂量50.4Gy,结果显示有较好的耐受性,R0切除率为85%,3例患者死于ARDS,死亡的患者均接受了50-50.4Gy的照射。该研究显示虽然获得了较CROSS研究相似的pCR率,但是较高的死亡率提示剂量加强的治疗方案需要谨慎应用。

4)局部晚期不可切除胃腺癌患者相关研究

复旦大学附属肿瘤医院就局部晚期不可切除的胃腺癌患者,通过分析新辅助放化疗后(SOX方案化疗+联合S-1的同期放化疗(45Gy)+SOX方案的化疗)的手术切除率和R0切除率,结果获得了88.2%的R0切除率和29.4%的pCR率,降期率为70.6%,并且放化疗毒性可以耐受,并未增加围手术期并发症。该研究显示术前同期放化疗可以在局部晚期胃腺癌患者中获得较好的降期率和耐受性,为局部晚期胃癌的临床治疗和研究增添了新的亮色,提供了新的选择。

5)局部晚期不可切除或局部复发患者相关研究

中国医学科学院肿瘤医院就局部晚期不可切除或局部复发患者,应用尼妥珠单抗联合卡培他滨为基础的放化疗方案进行了毒性和临床结果的探索性分析研究,结果显示该治疗方案具有较好的安全性和耐受性,放射野范围内可以获得较好的控制,主要的治疗失败方式是较早的远处转移。

6)放疗毒性分析

放射治疗的毒性仍然是进行胃癌术后放疗和新辅助放疗的阻碍之一,也是未来研究的方向之一。包括肝肾毒性、小肠损伤和胰腺的后期损伤等。

总之,关于胃癌放疗的研究已经由术后放化疗逐渐转向(术前)新辅助放化疗的的研究方向。其中术前新辅助放化疗的模式(包括同期化疗药物、与术前诱导化疗的配合),放化疗带来的临床获益以及新辅助放化疗所致毒性反应等成为了目前研究的热点。随着该类研究的不断深入和增加,终会揭开胃癌新辅助放化疗的神秘面纱,更加完善胃癌的治疗方法,也为胃癌的个体化治疗的探索添砖加瓦。

笔者| 李桂超,医学博士,复旦大学附属肿瘤医院主治医师。

本文题图来自网络。

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doi:

10.3978/kysj.2014.1.247
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