综述

年轻女性乳腺癌的流行病学及预后特点

Published at: 2014年第1卷第12期

Hussein A. Assi 1 , Katia E. Khoury 1 , Haifa Dbouk 1 , Lana E. Khalil 1 , Tarek H. Mouhieddine 1 , Nagi S. El Saghir 2
1 Breast Center of Excellence, Naef K. Basile Cancer Institute and Department of Internal Medicine, American University of Beirut Medical Center, Beirut, Lebanon
2 Breast Center of Excellence, Naef K. Basile CancerInstitute, American University of Beirut Medical Center, P.O. Box: 11-0236, Riad ElSolh 1107 2020, Beirut, Lebanon

引言

乳腺癌是最常见的非皮肤恶性肿瘤,约占美国女性确诊癌症的三分之一,并且在世界范围内是因癌致死的第二大原因(1,2)。大约6.6%的乳腺癌在小于40岁的女性中被诊断,2.4%在小于35岁的女性中被诊断,0.65%在小于30岁的女性中被诊断(3,4)。如果作一条曲线图可以发现:在40岁以前,乳腺癌的累积发病率似乎呈指数增长,在此之后其似乎呈线性增长(3)。从1975年至2000年,世界范围内总的乳腺癌患病人数增加了一倍。这种情况被认为与更长的预期寿命有关,并且与广泛流行的、充满了各种危险因素的西方生活方式有关联(5)。可是,这种趋势并不见于年轻的乳腺癌患者。在大多数国家,在过去20年里,年轻患者的发病率基本保持稳定(6)。至于死亡率,尤其是在年轻女性中,已经有了稳步的降低,这归功于更高的治疗水平和更早期的发现(7)。然而,年轻女性所患的乳腺癌对于患者、家庭、医疗服务提供者来说,仍是一个巨大的挑战。虽然与中老年患者相比,40岁以下女性诊断乳腺癌的概率要低得多,但其却有更大的影响,因为其多数分期偏晚、更具侵袭性,并有着较差的预后(8,9)。

许多研究提出,年龄本身就是一个独立的与预后有关的因素。但是,这种观点目前尚存争议。在年轻女性中,乳腺癌倾向于表现为更具侵袭性的亚型,如三阴性或HER-2阳性;并且,疾病多处于进展期,这一方面与其特有的生物学侵袭性亚型特征有关,另一方面与观察指标不敏感以致延误诊断有关。以上情况会导致更高的局部复发率及远处转移率,从而使年轻的乳腺癌患者预后较差。

本文中,我们将回顾世界不同人种、不同地区的乳腺癌流行病学特征及其不同点,我们还将总结乳腺癌在年轻女性中的预后及转归情况。

流行病学

根据2008年GLOBOCAN的数据,在世界范围内,年龄小于40岁的新确诊乳腺癌的女性超过146,660人,其年龄标准化发病率(ASR,每十万人)为6(10)。年轻女性乳腺癌的发病情况在世界不同人种、不同地区有所不同。尽管77%的上述病例发生在发展中国家,但是,40岁以下女性的ASR在发达国家中稍高于发展中国家(8.8 vs.5.4)(10)。总体来说,根据GLOBOCAN数据所得出的世界不同国家40岁以下女性乳腺癌年度发病率较为稳定,其ASR范围从1.1到17。与此形成鲜明对比的是,各国所有年龄女性乳腺癌的ASR范围从8到109(10)。发病率最低的国家来自东部和南部非洲,而发病率最高的国家来自欧洲和北美。各国40岁以上及40岁以下女性的乳腺癌发病率见表1。这些发病率的不同不太可能和体检筛查有关,因为40岁之前的筛查并不被推荐;它们也不太可能与激素替代治疗(HRT)有关,因为这些患者尚处在绝经期之前(6)。我们必须注意到,并不是所有国家的癌症相关数据和资料都非常完善,这一点非常关键。大多数数据来自高收入的工业化国家,这些数据通常比较准确、精确和及时。在美国,“监测、流行病学、终点结果”项目(SEER)是癌症相关数据的主要来源,定期会有对这些数据的详尽分析发表在文献中。对于我们的课题来说,SEER所提供的数据表明,在1998年到2003年间,40岁以下女性乳腺癌的比例占同期所有乳腺癌患者(243,012例)的6.4%(15,548例)(11)。除了在许多国家公开发表的数据以外,GLOBOCAN采取了对以往数据以及周边人群数据外推的估计方法,将其他资料不足国家的数据纳入了其中(1)。

危险因素

某些年轻乳腺癌的非预测性因素,如生育率,在不同人群中有所差异。日本的生育率为1.4,美国为2.1,尼日利亚为5.3,埃及为2.9(12)。尽管生育率不同,这些国家的年轻乳腺癌有着相近的累积风险(日本0.34,美国0.45,尼日利亚0.4,埃及0.32)(10)。年轻乳腺癌似乎与工业化和生活水平并不直接相关联,因为分析表明,一个国家的收入水平与年轻乳腺癌的发病只有很弱的相关性(6)。在不同地区,遗传因素可能是决定年轻乳腺癌发病率的一个因素,虽然其不可能是造成发病风险差异的唯一因素。在英国,大约3%的乳腺癌归因于BRCA1或者BRCA2的突变(13),然而这个数字在德系犹太人中却高达40%(14)。TP53的突变非常罕见,但其却导致Li-Fraumeni综合征中乳腺癌的发生。这种乳腺癌多发生在20到40岁的女性患者中(15)。在一些国家,如巴西南部,TP53发生突变的概率相对较高,每300妇女就会出现一例(16,17)。激素因素在不同国家、不同种族、不同人种中也可能存在差异。Lund等(18)一项研究表明,在美国亚特拉大,三阴性乳腺癌的发病率随着人种有所不同:在黑人女性中发病率为36.3/100,000,在白人女性中为19.4/100,000。

环境因素

大多数癌症发病风险的差异被认为与某些危险因素的环境暴露有关。对移民的研究进一步证实了这个假说。如果移民(尤其在儿时)从癌症低发地区迁移至癌症高发地区,其癌症发病率也会相应增高(19)。许多乳腺癌的危险因素已经通过病例对照研究和队列研究得到证实。然而,目前几乎没有危险因素对不同地区癌症发病风险影响的定量研究。

年轻乳腺癌相关的危险因素目前更不是很清楚。对于这些年轻乳腺癌患者的研究经常受制于偏小的样本量(6)。另外,宫内暴露等危险因素在队列研究中极难监测。然而,一些病例对照研究表明,出生时体重、幼年发育速度、不同年龄段的身高等都是绝经前乳腺癌的危险因素(20,21)。还有一些人推测,影响出生前胎儿的因素,包括激素和生长因子等,可能改变乳腺癌的风险,但这种相关性非常难以测量(22)。

运动、饮食和肥胖

虽然许多研究表明运动有利于降低乳腺癌的风险(23),但是另一些研究却得不到同样的结论(24,25)。一项对64,777例绝经前妇女的前瞻性研究表明,体育锻炼能使乳腺癌风险下降23%。然而,一项发表于2007年的对欧洲9国218169例受试者的前瞻性研究表明,运动与乳腺癌年轻化发病的风险没有相关性(25)。总体来说,一个囊括76项研究的系统回顾表明,53%的研究证实运动能对乳腺癌发病起保护作用,37%的研究提示无显著的风险降低,只有10%的研究提示运动与乳腺癌的发病没有相关性(26)。对于饮食来说,观察性研究的结论并不一致。一些观察性研究表明,对于绝经前及绝经后的妇女来说,水果及蔬菜的摄入并不会降低乳腺癌发病率(27)。“护士健康”研究(Nurses’Health)表明,对于摄入大量动物性油脂的绝经前妇女,其乳腺癌风险会提高50%,但对于摄入大量植物性油脂的妇女不会出现这种现象(28)。另外,实验数据以及人类健康数据提示,富含特级初榨橄榄油的地中海饮食会降低乳腺癌的发病率(29)。高BMI的影响似乎在绝经期前和绝经期后的妇女中是相反的。肥胖被认为能够增加绝经后妇女的乳腺癌风险,很可能的原因是:脂肪组织中的芳香化反应能够使身体暴露于更多的雌激素(30)。与此相反,对于绝经前妇女来说,高BMI似乎是一个保护性因素(30),但其中原因仍然不明。

雌性激素暴露

Collaborative Group就乳腺癌中激素因素的影响(31)曾做过一项分析,该分析涵盖了来自25个国家的54项研究,统计了53,297例乳腺癌患者及100,329例非乳腺癌患者。结果表明:对于目前正在服用口服避孕药的患者,以及停用口服避孕药不超过十年的患者,乳腺癌的风险都有所增高。然而,这种风险增加的幅度非常小。对于目前正在服用口服避孕药的患者,风险增加的幅度最多也就1.24(95%可信区间,1.15-1.33)(31)。另一项分析对有关其他生殖方面的危险因素的26篇文章进行了综述,结果提示不同的危险因素对乳腺癌有不同的影响(32)。比如,月经初潮年龄每推迟一年,对于绝经期前女性其乳腺癌风险降低约9%,对于老年女性该风险降低约4%(32)。首次足月妊娠的年龄每推迟一年,绝经期前女性乳腺癌风险增加5%,而绝经后女性该风险增加3%(32)。每增加一次足月妊娠次数,绝经期前女性乳腺癌风险减少3%,而绝经后女性该风险减少12%(32)。对于绝经前和绝经后的女性来说,每增加一次哺乳经历(至少12个月)都会将乳腺癌风险减少4.3%(33)。

基因突变

除了上述的危险因素以外,有人推测年轻乳腺癌患者的分子和基因特点,如BRCA突变,可能与老年患者不同。这种情况与上述的不同人种的基因差异类似。在英国,年龄低于36岁的乳腺癌患者其BRCA1和BRCA2的突变率较高(6%),而这个比率在整个乳腺癌患者人群中为3%(13,34)。

预后

根据过去二十多年多项前瞻性和回顾性研究的结果,目前已经普遍接受一个观点:与老年患者相比,年轻的乳腺癌患者有着更差的临床转归(3,35-40)。即使不考虑绝经的因素,以上观点也是成立的,因为在绝经期前的妇女中,年龄本身就是乳腺癌的一个危险因素(41)。另外,不论哪种组织学亚型和分期,40岁以下乳腺癌患者的生存率低于40岁以上患者(3)。然而,争议在于:年龄本身是否是较差预后的独立危险因素。许多研究驳斥了这个假说;他们认为年龄对乳腺癌预后的影响只不过是对其他已知的病理学预后因素过高表达的反映。这些因素包括:肿瘤的高病理学级别、淋巴管及血管的侵袭、高有丝分裂比率、低ER/PR表达、高HER2表达等(42-45)。另一些研究认为年轻乳腺癌患者较差的预后是由于诊断时多已处于进展期,其表现包括腋窝淋巴结的高阳性率和较大的肿瘤体积(39,46-48)。还有一些研究认为不同年龄段的差异化基因表达可能也起到了一定作用(49,50)。无论如何,了解年龄对于乳腺癌预后的真正作用会影响到我们的治疗措施。如果年龄真的是一个独立的危险因素,那么相比具有同样临床及病理学特点的老年患者来说,年轻的乳腺癌患者更能从激进的治疗措施中获益。

乳腺癌的亚型

根据不同的基因表达类型,目前公认乳腺癌存在4种主要亚型,不同的亚型对预后有很大的影响(51,52)。乳腺腔内A型(Luminal A)包括ER(+)、和(或)PR(+)、HER2(-),肿瘤级别1或2级,该型有着最好的预后(52)。乳腺腔内B型(Luminal B)包括ER(+)、和(或)PR(+)、HER2(+),或者ER(+)、和(或)PR(+)、HER2(-),肿瘤级别为3级。其余两种亚型分别是HER2过表达型(ER-,PR-,HER2+)和三阴性(ER-,PR-,HER2-),这两种亚型预后较差(51)。许多研究证实,在年轻乳腺癌患者中,ER/PR(-)及HER2过表达的比例较高,肿瘤级别也较高(50,53)。所以,这些情况可以部分解释年轻乳腺癌患者较差的预后。Collins等(53)研究了399例40岁以下的乳腺癌患者,结果表明:与全体乳腺癌患者的数据相比,40岁以下患者的乳腺腔内A型比例较低(33% vs. 60-70%),乳腺腔内B型比例较高(35% vs. 6-22%)(53-57)。该研究还表明,40岁以下乳腺癌患者55%的肿瘤为高级别,31%的肿瘤过表达HER2(53);而在Lund等(18)对亚特兰大1,842例乳腺癌患者的研究中,HER2的过表达率仅为12.6%。三阴性肿瘤同样被发现在年轻乳腺癌患者中比例较高,接近26%(58)。为了进一步证实上面的临床发现,Anders等(50)研究了200例45岁以下乳腺癌患者以及211例65岁以上乳腺癌患者的ERa、ERb、PR和HER2的mRNA表达情况。与老年组相比,年轻组ERa(7.2 vs. 9.8, P=0.0001)、ERb(5.6 vs. 5.9, P=0.02)以及PR(4.1 vs. 5.0, P=0.001)的表达水平较低。对于HER2的表达水平来说,45岁以下组在统计学上明显高于65岁以上组(11.1 vs. 9.4, P=0.0001)。

诊断时即为进展期

许多研究提出一个观点:相比老年患者来说,年轻乳腺癌患者的肿瘤倾向于具有更晚的分期(39,46-48)。一项丹麦的回顾性队列研究分析了10356例50岁以下的乳腺癌患者,发现:35岁以下组比35-50岁组具有更高的淋巴结阳性风险(51% vs. 46%, P=0.02)(47)。纽约西奈山医学中心(Mount Sinai Medical Center)的一项研究分析了732例无远处转移的乳腺癌患者,结果表明:相对于36岁以上组的患者,36岁以下组具有更大的肿瘤体积(平均直径2.0 vs. 1.5cm, P<0.001)和更多的淋巴结转移(50% vs. 37%, P=0.022),并且II期或III期肿瘤有更高的比例(60% vs. 43%, P<0.001)(48)。

基因突变与基因芯片

年轻患者乳腺癌更具侵袭性的另一个原因是较高的BRCA1和BRCA2的突变比例(34,59),这些突变被认为与更高的肿瘤组织学级别、更快的增殖速度和高ER阴性率有关(60)。另一些基因上的变异也正在被研究。根据Dubsky等(41)的研究结果,p53基因变异、c-erbB-2过表达、肿瘤的增殖标记物等都与乳腺癌低龄发病以及局部复发相关,进而使得肿瘤更具侵袭性。Andres等(50)在2008年发现了367个基因在乳腺癌低龄患者与高龄患者中表达不同,这些基因可能对乳腺癌预后产生影响。Azim等(49)最近的研究评估了肿瘤增殖、肿瘤细胞基质、免疫相关基因标记等因素在预测不同亚型乳腺癌预后时的价值。该研究进一步证实了年龄相关基因差别化表达与未成熟乳腺细胞群(如RANKL,c-kit,BRCA1变异表型,乳腺干细胞,管腔祖细胞等)以及生长因子信号通路(MAPK和PI3K等)都存在关系。

根据前面提到的年轻乳腺癌患者不利的病理学特点和可能的遗传学特征,我们可以对这些患者较差的预后做出一定的解释。然而,许多研究表明,即使考虑到上述因素,低龄本身似乎也是独立的影响预后的危险因素。

初次治疗后局部复发的风险

两个相互独立的临床研究(EORTC和NSABP)都表明,乳腺癌的局部复发风险在年轻患者中较高(61,62)。前一个研究表明35岁以下患者比50岁以上患者局部复发率高,相对危险度为2.8(95%置信区间,1.4-5.6)。Bharat等(36)的一项研究指出40岁以下乳腺癌患者的复发风险比40岁以上患者高1.53倍(95%置信区间,1.37-1.74)。Voogd等(63)综合分析了2个大型临床研究(EORTC和DBCG)中I期和II期乳腺癌患者的数据,并据此报道:相对于65岁以上患者来说,35岁以下接受保乳手术患者的局部复发风险高出9.2倍(95%置信区间,3.7-23);年轻患者组远处复发的风险是老年患者组的2倍(95%置信区间,1.26-3.96)(63)。如果回顾一下研究对侧乳腺癌风险的文章,我们能够推断:低龄是一个非常强的危险因素(64,65)。虽然在不同的年龄组中,对侧乳腺癌的绝对风险基本相似,但是,考虑到年轻患者本身乳腺癌的发病率比老年患者低,所以年轻患者组对侧乳腺癌的相对风险是明显偏高的(6,64)。

生存期

低龄同样能对生存期产生不利影响。一项大型的前瞻性队列研究分析了英国126家医院在2000年至2008年间2,956例40岁以下被诊断为乳腺癌的患者资料,统计出其总体的5年生存率为82%(66)。如果考虑到只有2.5%的患者在发病时出现远处转移,那么该5年生存率是相对比较低的。许多研究也将年轻患者与老年患者进行了对比。Nixon等(67)研究了1,398例乳腺癌患者,得出结论:在校正了其他混杂变量之后,低龄(是否小于35岁)仍是重要的预测死亡率的因素,其相对危险度为1.50(<35岁vs.>35岁)。法国Curie学院的研究表明,即使在临床肿瘤大小、淋巴结情况、组织学级别、激素受体、局部治疗措施、全身辅助治疗等混杂因素都得到校正的情况下,年轻患者组的总体生存率及无病生存率仍相对较低(38)。Gnerlich等(11)的另一项研究回顾了SEER数据库中从1988至2003年间243012例乳腺癌患者的资料。结果显示,40岁以下患者比40岁以上患者有更高的死亡率(18.3% vs. 12.1%, P=0.001);如果校正了其他影响预后的因素并根据肿瘤分期将患者分层,在I期(HR=1.44;95%可信区间,1.27-1.64)和II期(HR=1.09;95%可信区间,1.03-1.15)的乳腺癌患者中,年轻患者组比老年患者组死亡率更高;但是,在更晚期的乳腺癌中,低龄就失去了对于预后的预测价值(11)。MD Anderson癌症中心一项对185例30岁以下的乳腺癌患者的研究也发现了类似的趋势(68)。

结论

对于乳腺癌患者来说,肿瘤获得诊断时的年龄是决定预后和治疗方案的重要因素。尽管40岁以下的乳腺癌患者只占其总发病人数的一小部分,但对于女性患者本身以及全社会都是一个沉重的负担。40岁以下女性的乳腺癌发病率以及累积风险在人种间差别不大,但总体来说并不高,所以在乳腺癌风险不高的年轻女性人群中并不推荐常规筛查。对于年轻女性和老年女性,乳腺癌危险因素起到的作用不尽相同。高BMI似乎对绝经前妇女的乳腺癌发生起到保护作用,然而,在这个人群中饮食和运动的作用仍尚存争议。年轻女性的乳腺癌通常预后较差,其中部分原因是更具侵袭性的肿瘤亚型,比如三阴性和HER2阳性出现的频率较高。另外,年轻女性的乳腺癌在发现时经常已处在进展期,或者由于观察指标不敏感不易被患者或医生发现而延误了诊断。以上这些因素会增加年轻乳腺癌局部复发和远处转移的风险,从而导致较差的预后。许多研究发现即使排除了病理学因素和肿瘤分期因素的影响,其预后也通常较差。然而,在更具预后预测价值的标记物和危险因素被发现之后,年龄和预后的相关关系将被会削弱。对于年轻患者的乳腺癌来说,通常其具有组织学分化程度低、激素受体阴性和(或)HER2阳性、不良的基因变异标记等特点,所以在治疗方面需要重视手术切缘的阴性、保乳治疗后的长期随诊,和更为激进的辅助治疗。另外,在世界范围内提高乳腺癌的诊疗水平也非常关键。

综述的纳入标准

这篇综述是通过pubmed关键字搜索1975到现在(2013年4月)的文章,搜索含有“乳腺癌”和(“年轻”或“年龄”)的题目。只选择了英文的文章。所有的题目都审阅了,只有那些和这个话题有密切关系的题目被纳入这篇综述。还有一些作者认为相关的文章被选择。

致谢

声明:本文作者没有利益冲突。

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Cite this article as: Assi HA, Khoury KE, DboukH, Khalil LE, Mouhieddine TH, ElSaghir NS.Epidemiology and prognosis of breast cancer in youngwomen. J Thorac Dis 2013;5(S1):S2-S8. doi: 10.3978/j.issn.2072-1439.2013.05.24

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