治疗新靶点

2.1 ALK和ROS1:肺癌治疗的联合靶点

Published at: 2014年第1卷第11期

Raimon Puig de la Bellacasa 1 , Niki Karachaliou 2 , Roger Estrada-Tejedor 1 , Jordi Teixidó 1 , Carlota Costa 2 , José I. Borrell 3
1 Grup d’Enginyeria Molecular, Institut Químic de Sarrià, Universitat Ramon Llull, Via Augusta 390, E-08017 Barcelona, Spain
2 Breakthrough Cancer Research Unit, Pangaea Biotech S.L, Barcelona, Spain
3 Borrell. Grup d’Enginyeria Molecular, Institut Químic de Sarrià, Universitat Ramon Llull, Via Augusta 390, E-08017 Barcelona, Spain

摘要

间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)基因重排可见于包括非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)在内的多种恶性肿瘤中。ALK融合基因使激酶具有异常活性,而野生型ALK激酶域突变也可使它被激活。ALK基因重排使得NSCLC中出现了新的分子亚型,该亚型对ALK抑制剂高度耐药。克唑替尼(crizotinib)是一个口服小分子ATP模拟化合物,它最初作为MET抑制剂被开发,随后被发现具有抗-ALK活性的脱靶效应(off-target),并被美国FDA配准用于治疗ALK阳性的NSCLC患者。进来在NSCLC患者中还发现了ROS1受体酪氨酸激酶染色体重排,而克唑替尼正处于治疗该分子亚型的NSCLC患者的临床试验中。任何计算机辅助药物设计都是依赖其分子结构和配体的药物设计方法,每种方法均的详细信息中均应重点强调利用这两者,以开发多靶点小分子激酶抑制剂。此类多靶点小分子激酶抑制剂可对ROS1和ALK重排的NSCLC均有抑制增殖作用。因此,本综述重点强调了关于靶向这些激酶的重要性,以及在优化出效能更佳、选择性更强的ROS1和ALK激酶抑制剂中所取得的进步。

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