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科研资讯|药物临床研究设计在个体化治疗中的意义

Published at: 2015年第1卷第S1期

马丽 1
1 北京胸科医院肿瘤内科
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编者按:基因组学时代的到来极大的改变了临床肿瘤的治疗和研究模式,肿瘤诊治将从旧的基于器官解剖学引导的时代转向特异性的生物标志物靶向治疗时代。然而,在以生物标志物为指导的治疗临床应用前,需要经历生物标志物的发现到药物临床研究的漫长过程。其中,临床研究的设计对于药物尽早应用于个体化治疗临床实践尤为重要。生物标志物验证的设计包括回顾性与前瞻性研究设计。最近,美国研究者Mandrekar和Sargent发表在CCO杂志一篇题为“Drug designs fulfilling the requirements of clinical trials aiming at personalizing medicine” 的综述,围绕生物标志物验证的临床研究设计中存在的问题和意义进行探讨,试图通过研究设计的优化加速生物标志物应用到临床治疗的过程。为解读该文,科研时间邀请译者了进行翻译点评,下面赶紧来一起探讨药物临床研究设计在个体化治疗中的意义吧!

药物临床研究设计在个体化治疗中的意义

“Drug Designs Fulfilling the Requirements of Clinical Trials Aiming at Personalizing Medicine” 一文指出用于验证生物标志物的靶向药物临床研究设计策略方兴未艾,但仍存在一些问题,如临床研究设计方法的选择以及生物标志物评估方法相关问题,如检测方法的可靠性和可重复性等。此外,分别从I期、II期、III期临床研究中分析和评价了不同生物标志物验证的方法和意义。在早期药物剂量选择试验中,最大耐受剂量(MTD)的确定和安全性的评价不再是唯一的目标,疗效进行初步评估已成为必然,以确定一个最小有效剂量(MED)推荐到II期临床试验。高效的商品化试剂盒协助更快捷的了生物标志物特征,通过富集更可能有效的患者进入药物II期和III期临床试验。生物标志物驱动的假说量身定制的治疗设计是通过较小的临床试验获得更大的治疗效果。通过此研究设计,以达到根据患者分子谱进行临床分层治疗,使疗效最大化。其中,II / III期的设计越来越受追捧,因为小样本量的患者亚群要求我们不能“浪费”患者,最大程度的扩大药物疗效。正如美国国立癌症研究所的倡议,以促进并专注于分子驱动的试验设计合适的患者匹配到合适的药物试验。

值得一提的是,首项以肿瘤组织的分子标志指导肺癌靶向治疗的临床试验(BATTLE)试验设计是个成功的例子,该试验在肿瘤患者个体化治疗及进行更有效的新药临床试验方面迈出了重要一步。随机分成4个治疗组:厄洛替尼、凡德他尼、厄洛替尼联合贝沙罗汀和索拉非尼组,检测了11个生物标志物,提示每种药物对其特异性靶标的作用效果均优于其他3种药物。此外,多中心临床III期RCT期研究(TAILOR研究)即为探究野生型EGFR NSCLC患者二线多西他赛和厄洛替尼治疗是否存在生存差异。总之,利用计算机、电子数据采集和电子病历结合,使生物标志物以及临床预后数据实时监测,为分层治疗提供依据。

笔者认为,适应个体化治疗的临床研究设计主要解决以下几个问题:首先,疗效的评价是该基于生物标志物的变异及程度,还是临床反应?若是临床反应,是否可以简单快速地评估?其次,如何获得充足的证据证明生物标志物的变异将转化为有意义的临床反应?第三,生物标志物的检测方法是否具有重复性和可靠性?国内个体化治疗的III期临床研究也已初露头角,如全球首次采用EGFR小分子抑制剂吉非替尼进行维持治疗的前瞻性、随机、安慰剂对照的大型III期临床研究(INFORM试验)等,不仅在国际会议中也展示了国内研究者的风采,还推进了对靶向药物临床研究的深入了解。我们期待更多设计精密的个体化治疗方案应用在临床研究中,为加速生物标志物指导临床治疗添砖加瓦。

笔者|马丽,博士,北京胸科医院肿瘤内科医师,从事肿瘤生物靶标的检测与靶向药物治疗的临床意义研究,发表论文20余篇,其中10篇被SCI收录,AME学术沙龙成员。

杂志介绍

Chinese Clinical Oncology (《中国临床肿瘤学杂志》)由中国临床肿瘤学会提供学术支持,为一本专注在肿瘤领域的中国特色指南,希望为发展中国家提供可行的治疗方案。它是一本面向国际,经同行评审,并开放阅读的杂志。杂志旨在为国际医生和医学研究者提供肿瘤研究的最新进展,包括肿瘤预防,诊断和治疗,指导医生学者们把这些研究成果应用于临床实践。在过去的一年里,我们已经出版了一期关于结直肠癌(由 JCO杂志的前主编Daniel G. Haller教授担任客座主编)的专刊。同年另外一期关于肝细胞癌的专刊(客编为来自MSKCC的Ghassan K. Abou-Alfa教授)也备受读者欢迎。 今年三月刊推出的Statistics in Oncology Clinical Trial专栏(由来自梅奥诊所的Daniel Sargent和Qian Shi教授作为栏目客编),旨在为广大医师学者提供一个分享临床试验数据处理经验的平台,亦得到了各界同行赞赏。上面和大家分享的文章为该杂志新鲜出炉的专刊“The Changing World of Drug Development” 中优选文章的精彩品读。

本文题图来自网络……

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DOI:10.3978/kysj.2014.1.176

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